惡性腫瘤是人類健康的殺手之一，其中乳腺癌在全球范圍內均呈現出隨年遞增的高發病率。免疫原性細胞死亡（ICD）的概念作為抗腫瘤免疫治療的重要理論基礎，可以通過逆轉腫瘤免疫原性差的狀況，提高抗癌療法免疫應答率。然而，針對惡性程度較高，且原發灶較深的三陰性乳腺癌（TNBC）而言，單純應用ICD相關治療的療效并不如人意，且抗癌治療所引起的癌細胞免疫逃逸，以及癌轉移及復發率高等問題，仍然是臨床抗癌治療的難點。

磁熱療法是一種微創的腫瘤消融方式，其利用交變磁場（AMF）下磁性介質產生的熱量來局部消融腫瘤以及作為熱源驅動化合物引發劑分解作用，不僅克服了傳統熱療法的循環熱損失和穿透深度限制，還可以與免疫檢查點阻斷相結合，以提高抗癌療效。

重慶醫科大學基礎醫學院梁冰團隊在水凝膠生物材料臨床應用轉化領域展開了多年的研究，研究范圍涉及腫瘤靶向治療，骨腫瘤治療及骨缺損修復等（ACS Appl. Mater. Inter. 2022; J. Magnes. Alloy 2021; Theranostics, 2019等）。PLGA是FDA認證的醫用高分子聚合物，具有良好的生物相容性，可作為微創植入型生物材料注射到原位腫瘤部位達到治療腫瘤的目的。基于以上思考，曹友德/梁冰團隊在國際知名期刊Materials Today Bio發表文章《Injectable versatile liquid-solid transformation implants alliance checkpoint blockade for magnetothermal dynamic-immunotherapy》 (IF=10.76)。

圖1: 基于F/A@P凝膠的抗TNBC免疫治療方案：磁熱效應與ROS雙重誘導ICD有效改善腫瘤免疫原性，聯合免疫檢查點阻斷以提高TNBC免疫治療效果

該團隊設計了液固轉換多孔多功能植入免疫凝膠，用于三陰性乳腺癌的磁熱動態免疫治療（圖1）。研究顯示該水凝膠（F/A@P）具有良好的液固相變性能，在磁熱驅動下具有豐富的多孔結構，Fe3O4納米粒負載穩定，大大提高了磁熱能轉換效率。(圖2)

圖2.F/A@P水凝膠的合成示意圖，液固相變過程及SEM圖及相應元素圖。

同時，AIPH被熱分解為大量與氧無關的的自由基并隨即輻散至腫瘤環境中，不僅可以精準的殺死癌細胞而減少對周圍正常組織的損壞，而且這些豐富的氧化應激損傷的積累打破了內質網平衡穩態，通過激活PERK信號通路誘導內質網應激的產生（圖3）。F/A@P介導的磁熱效應協同雙重內源性應激誘導癌細胞發生大規模ICD，增強了癌細胞免疫原性，隨后表達在癌細胞表面的損傷相關分子模式（DAMPs）等，促使樹突狀細胞成熟，提高了抗原識別和呈遞的功能。

圖3. F/A@P水凝膠的體外殺傷效應以及激活PERK信號通路誘導內質網應激的產生。

此外團隊還通過建立轉移雙側原位TNBC小鼠模型來評估F/A@P免疫凝膠的體內抗癌效應，結果如圖4所示：

圖4: F/A@P介導的MDT聯合CTLA4阻斷治療對小鼠原位4T1荷瘤模型的抗腫瘤作用。

當原發腫瘤接受F/A@P的磁熱治療后的小鼠聯合接受CTLA4檢查點阻斷用藥時，其21天的原發和遠處腫瘤抑制率均達到90%。免疫流式檢測證實了這種磁熱動態免疫策略在模型體內應用后所引起的腫瘤免疫抑制性微環境的重新編程（圖5），包括CD8+ T細胞浸潤，Treg T細胞抑制、記憶T細胞的激活，以防止腫瘤復發。

圖5.免疫流式檢測證實了腫瘤免疫抑制性微環境的重新編程。

這種顯著的治療效果為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路，基于液固轉換多孔多功能的F/A@P凝膠的磁熱動力免疫療法，用于惡性腫瘤的微創治療。基于F/A@P免疫凝膠中所有成分都是FDA批準的，以及磁熱療法及其應用前景引起的廣泛關注，該項研究有望產生進一步的臨床轉化。

重慶醫科大學基礎醫學院碩士生王孟娜為該論文的第一作者。重慶醫科大學基礎醫學院病理教研室曹友德教授、梁冰助理研究員，重慶市中醫院副主任醫師余柯曉，為該論文的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金（82102909）、國家博士后基金（2021M693754）、重慶市博士后特別資助（2021XM2023）等基金項目的大力支持。