燒傷是全球第四大最常見的破壞性創傷，在軍隊和平民中都很普遍。燒傷傷口的愈合需要更換失活的組織，這比其他傷口修復過程更復雜。此外，燒傷傷口在完全上皮化之前極易受到銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等侵入性微生物的感染。傷口感染將嚴重影響傷口的愈合過程，如炎癥的消退、表皮的成熟和新生血管的形成，甚至會引起敗血癥等并發癥從而危及生命。因此，易被細菌感染的燒傷傷口需要立即進行抗菌治療以防止傷口感染。近年來研究人員開發了多種燒傷創面敷料展現出一定的促傷口愈合作用，但大多數敷料不具備優良的抗菌能力，無法應對感染的燒傷創面。妥布霉素（TOB）可以治療各種細菌感染，臨床上主要用于敏感細菌引起的嚴重感染，特別是革蘭氏陰性菌引起的感染，如銅綠假單胞菌引起的燒傷感染。妥布霉素通過抑制細菌蛋白合成和破壞細菌細胞膜來發揮其殺菌作用。盡管妥布霉素表現出良好的抗菌效果，但它是一種濃度依賴性的抗生素，不正確或不受控制的使用可能會導致嚴重的不可逆的副作用。

另一方面，季銨化殼聚糖（QCS）具有豐富的醫學優勢。葡聚糖可以觸發人體的免疫系統，且葡聚糖氧化后能與季銨化殼聚糖發生席夫堿反應形成自愈合水凝膠（QCS/OD水凝膠）。妥布霉素屬于氨基糖苷類抗生素，它可以與氧化葡聚糖（OD）發生席夫堿反應包封在水凝膠內，從而實現妥布霉素緩慢和持續釋放。然而，細菌在生長過程中會釋放乳酸和碳酸等酸性物質，pH響應的席夫堿水凝膠會迅速釋放妥布霉素以消滅細菌，保護傷口不受感染。因此，QCS/OD/TOB水凝膠可以精確控制妥布霉素的釋放，符合按需給藥的要求。此外，聚多巴胺包覆的聚吡咯納米線（PPY@PDA）的加入能夠賦予水凝膠良好的導電性、抗氧化活性和光熱行為，進一步提升了水凝膠的促傷口愈合能力。

鑒于此，西安交通大學郭保林教授團隊基于殼聚糖、氧化葡聚糖、妥布霉素和PPY@PDA制備了一系列細菌生長誘導的妥布霉素智能釋放自愈合水凝膠用于治療感染的燒傷傷口。

一、妥布霉素智能釋放水凝膠的制備

他們利用縮水甘油三甲基氯化銨（GTMAC）對殼聚糖進行了改性，合成了水溶性的季銨化殼聚糖。然后通過高碘酸鈉（SP）對葡聚糖進行氧化。季銨化殼聚糖和氧化葡聚糖通過席夫堿反應形成水凝膠的基本骨架結構（QCS/OD水凝膠），同時妥布霉素作為小分子交聯劑與氧化葡聚糖進行席夫堿反應。在QCS/OD/TOB水凝膠中，季銨化殼聚糖和妥布霉素的氨基之和約等于氧化葡聚糖的醛基數量。此外，通過過硫酸銨（APS）引發多巴胺和吡咯氧化聚合合成了PPY@PDA后制備了不同PPY@PDA含量的水凝膠。這些水凝膠被命名為QCS/OD/TOB/PPY@PDAn，其中n表示水凝膠中PPY@PDA的濃度（mg/mL）。

圖1. 抗生素智能釋放水凝膠的制備

二、體外藥物釋放及釋放抗菌活性

在微酸微環境中（pH=5.5），水凝膠中的妥布霉素迅速釋放，僅6小時就釋放了總藥物的45%，而此時生理微環境中（pH=7.4）的水凝膠僅釋放了18%。在生理微環境中，即使妥布霉素連續釋放9天，其藥物釋放量也只有31%，而微酸微環境中的藥物釋放量達到55%。

此外，不含水凝膠的對照組和不含妥布霉素的QCS/OD水凝膠組的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌隨時間持續增長，而抗生素智能釋放水凝膠組的OD值在同細菌培養3小時后與不含細菌的液體培養基（MHB）的OD值相同。此外，已經完全殺死5毫升107 CFU/mL細菌的QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠可以再次完全殺死5毫升107 CFU/mL的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。

圖2. 水凝膠的體外藥物釋放及釋放抗菌活性評估

三、光熱抗耐藥菌及體內抗菌活性

光熱性能差的QCS/OD水凝膠和QCS/OD/TOB水凝膠對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的殺菌率只有50%和65%，且不隨著近紅外照射時間的增加而增加。而具有良好光熱效應的QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠在近紅外照射1分鐘后殺菌率達到98%，照射10分鐘后，殺菌率為100%。關于體內抗菌，QCS/OD水凝膠對銅綠假單胞菌的殺菌率為61%。包封妥布霉素的QCS/OD/TOB水凝膠和QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠的殺菌率高達99%。

圖3. 水凝膠的光熱抗耐藥菌及體內抗菌活性評估

四、促銅綠假單胞菌感染的燒傷傷口愈合能力

治療5天后，QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的傷口收縮率高達52%。治療10天后，QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的傷口收縮率為82%，且QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的膠原蛋白沉積最多。治療20天后，QCS/OD/TOB/PPY@PDA9組的傷口完全收縮。

圖4. 水凝膠的促銅綠假單胞菌感染的燒傷傷口愈合能力

總而言之，該團隊制備了一系列細菌生長誘導妥布霉素智能釋放的自愈合水凝膠。QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝膠顯示出比商品敷料Tegaderm™更好的傷口收縮和膠原蛋白沉積能力，在促進感染的燒傷傷口愈合方面具有很大的優勢。這是該團隊在多功能水凝膠敷料領域（Nature Reviews Chemistry 2021, 5, 773–791; Nature Communications 2018, 9: 2784; Advanced Functional Materials, 2020, 30(17), 1910748；ACS Nano 2021, 15, 4, 7078–7093；ACS Nano 2021, 15 (8), 12687-12722；ACS Nano 2021, 15 (12), 18895-18930；Nano Today 2021, 41, 101290; ACS Nano 2022, 16 (2), 3194-3207）的又一成果。