仿制藥開發立項中參比制劑的解讀

制藥開發中參比制劑占據重要的作用，無論是原料藥、仿制制劑的開發還是一致性評價，均離不開對參比制劑的深度解讀。磨刀不誤砍柴工，在立項階段對參比制劑產品進行充分調研，正確把握參比制劑內在品質，認識到風險難點，才能更客觀、更理性地評價該項目，保證立項后項目研發的成功率。

 對于參比制劑的研究通常用的流程是：首先要選擇參比制劑，充分深入調研其各個方面的資料，弄清楚研究標準和思路，隨后根據研究需求獲取多批號參比制劑、檢測關鍵指標，全面掌握原研制劑固有屬性。

參比制劑質量標準的收集（或類似結構化合物質量標準收集），一般的收集路徑：各國藥典（USP/EP/BP/JP）原料藥及制劑專論、EP數據庫、專利、文獻數據庫、FDA藥品說明書、原料藥DMF(DMF\EDQM\CEP。

參比制劑說明書可以從官方公布的網站或原研公司與官方書面溝通信息（如與FDA往來信）等方面獲得。拿到說明書后，我們可以從說明書中可以得到許多有利于仿制藥工藝開發的信息，比如：

01原料藥信息

1.1 化合物的化學名、結構式、分子式、分子量、

1.2 其他可能獲得信息，包括：體內活性物質API（前體藥物、堿基、酸根）、參比制劑API的雜質譜、溶解度、水合物、粒徑等。

02用法與用量

2.1最大日計量，以此可以初步確認雜質譜鑒定閾值；

2.2 初步明確是否需要進行與用藥器具相容性研究、是否需進行開啟穩定性研究、是否需要進行配伍穩定性研究、其他必要的研究（如混懸液的再分散性研究、有刻痕片劑半片含量均勻度等）

2.3 參比制劑理化性質

2.3.1 固體制劑

獲知固體制劑的外觀性狀、規格或標示量、平均片重、內容物、容器大小等、刻痕、包衣、外形尺寸（長度、寬度、體積等）、硬度、干燥劑等。

2.3.2液體制劑

主要確認其外觀性狀、顏色、裝量、密度、黏度、容器大小等

2.3.3 體內藥動力學參數

可獲知信息包括體內藥動學參數、溶出方法、臨床研究中的BE信息和藥物相互作用、代謝途徑等。特別是BCS分類信息，這有助于我們的體外溶出曲線研究，提高BE研究的效率。

2.4. 貯藏條件和有效期

  根據說明書中提到的貯藏條件和有效期，我們可以推斷出該參比制劑的穩定性預期，從而進行影響因素試驗設計、有利于加速和長期穩定性考察條件及時間點設計，也可以提前確認出是否需要特殊留樣設備和試驗設備，明確生產基地貯藏條件是否符合要求，提前決定是否因該為此項目重新建設貯藏基地，以免發生后期評估放棄的悲劇。

2.5. 說明書版本號及執行日期  

根據這 我們可以調研原研公司對該產品說明書的變化原因。

2.6.執行標準

2.7.生產企業信息

 另：參比制劑的購買，對于對比研究時，首選原研廠家，或美國橙皮書、日本橙皮書公布的廠家，同劑型同規格不同時間段生產的（效期內前中后）至少需要3批樣品。而對于檢查項限度設置用時，至少2個批次，最好半年內到效期的產品。購買的參比制劑在核對無誤后應建立臺帳，按規定保管好，同時保管好發票或購買憑證(提供各批次用量，質量研究、穩定性研究、包材研究、安全性研究等)、拍照留檔，按照用途發放。