口服固體制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑等經口服給藥的固體制劑。

混合和壓片/填充階段是口服制劑生產工藝的關鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產需求，確保每個單位劑量的物料中含有均等的活性物質，是實現成品含量均勻的前提。

近日，通過梳理相關技術指導文件，參加專家老師培訓解讀，對該項內容有了更深刻的理解和認識，故總結整理以下學習筆記，作為后續項目研究的基礎文件。

1、國內外粉體混合均勻性指導原則

1999年8月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布名為“Guidance for Industry，ANDAs:Blend Uniformity Analysis”的指導原則，該指南詳細列出了混合均勻度抽樣和驗收標準。但該指南是獨立于USP成品放行之外的過程檢測方法，并在其中提到只要產品不符合混合均勻性要求無論最終產品是否符合含量均勻度要求該批產品最終都不得放行。產生上述矛盾的根本原因在于混合取樣問題（取樣器相關的混合采樣錯誤問題）和分析方法不足（混合樣品分析過程中的稱重誤差）。

2003年FDA發布“Guidance for Industry: Power Blends and Finished Dosage Units——Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，此指南開啟了以過程分層取樣來評價混合均勻性的重要跨越，分層取樣評估混合均勻性的優勢體現在以下幾個方面：

（1） 可以對產品的同質性進行精確的度量；

（2） 消除與取樣器采樣相關的錯誤問題；

（3） 提供可靠、準確的產品質量信息；

（4） 消除混合樣品分析過程中的稱重誤差；

（5） 消除在隔離環境中生產的有毒或強效藥物混合取樣的安全問題；

（6） 可以解釋混合后物料在壓片或者灌裝過程中的潛在分離行為。

ISPE（國際制藥工程協會）于2014年在03版的指導原則上修訂產生了“Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance”，此建議優化了混合器內樣品混合均勻性可接受標準，初步提出了基于混合器內物料混合均勻性、過程分層取樣均勻性以及終產品含量均勻性三者數據之間的關聯性嘗試建立以分層取樣數據作為終產品含量均勻度的重要思考。更新了對于混合器內混合均勻性樣品進行BU進行了Stage2（30個數據分析）的判斷并提高了Stage1的判斷限度5.0%→3.0%，并增加了分層取樣點密度（20個點→40個點）同時在判定標準中取消了重量校正的操作，直接以單點值（20*3）進行結果判定這樣以來該分層取樣數據就能和放行的含量均勻度數據建立直接的相關性為后來在線放行的理念做了很好的鋪墊。

ASTM E2709“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an Acceptance Procedure”和ASTM E2810“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units”，伴隨著統計學在制藥領域的不斷應用以及PAT技術的不斷推廣，粉體混合均勻性判斷也迎來了屬于她的統計分析時代。ASTM在取樣操作上保留03指導原則的基礎上增加了取樣量、檢測量的靈活性，操作者基于對自己產品的認知制定靈活的取樣測試方案。

2021年9月26日CDE發布關于公開征求《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（征求意見稿）》，進一步加強ICH質量源于設計QbD理念在實際生產中的運用，提高口服固體制劑生產過程中的風險控制水平，明確混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究的技術要求。首先，指南對可能影響混合均勻度的原因進行分析，通常與物料的理化性質（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點（如濕法制粒、粉末直壓等），應對可能影響混合均勻度或中控劑量單位均勻度的因素進行風險評估，設計合理的取樣計劃，以充分反映物料的混合效果，建立合理的驗收標準，以確保成品含量均勻度滿足你定目標的要求。

2、取樣要求（很重要）

2.1取樣計劃（取樣點、取樣量、取樣份數等）

（1）混合階段取樣計劃

混合階段最終混合物的均勻性是壓片或填充階段單劑量單位均勻性的前提，也是保證成品含量均勻度的基礎。

要求制定混合階段取樣計劃時，取樣點應均勻分布且有代表性。應結合混合設備的結構特點，確定混合設備的死角，運用合適的工具，選取不同位置的取樣點進行分析，以考察樣品的混合效果。例如：方錐型混合機，取樣點應至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區域（見下圖）。

建議在混合設備和/或中間體物料容器中至少選取10個取樣點，每個取樣點至少取3份混合樣品。單份樣品取樣量通常應在1-10倍單劑量范圍內，樣品應全量用于混合均勻度檢測。

（注：對于中控分析方法需要考察前處理參數的提取率應滿足試驗要求，例如，取樣計劃為單份樣品取樣量為2倍單劑量，樣品全量用于混合均勻度檢測，則需要考察2倍單劑量樣品合適量瓶體積，使滿足提取回收率90%-110%）

（2）壓片/填充階段取樣計劃

要求制定壓片/填充階段取樣計劃時，應根據壓片/填充工序的全過程預設適宜的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進行取樣和檢測。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充運行過程。

建議對壓片/填充工序的整個批次中一般不少于20個取樣點進行在線取樣，每個取樣點至少取樣7個劑量單位。對于部分特殊情況，例如批量較小，工藝時長較短等，無法達到建議的取樣點，在提供充分的科學說明后，可以適當減少取樣點。

2.2取樣誤差

（1）取樣器的設計

取樣器的物理設計會影響取樣誤差。一個常見的設計是由兩個同心的管子組成。內部的管子除了為樣品采集留出的一個或多個腔室外其它部分都是實心的。外面的管子中空并帶有與內部管子腔室相一致的孔。理想的是，取樣過程中，關閉的取樣器被插入到在粉末床中預期的位置，打開取樣器，令一個樣品流入內部管子的取樣腔。然后關閉取樣器，取出樣品，收集并分析。

（2）取樣技術

當將取樣器插入靜止的粉末中時，取樣器將材料從混合器上層的物料帶到下層從而使粉末床變形。理論上，變形量的大小取決于取樣器是否以流暢的，斷續的或是旋轉的方式插入。取樣器插入粉末床的角度也會影響取樣誤差。事實顯示，一個單獨的取樣器，垂直方向插入與銳角插入相比可以取得粒子大小不同的樣品。此外，如果取樣器以銳角插入，在取樣過程中樣品腔室會朝向下方，上方或兩者間的位置。這些因素會在不同方面影響樣品。粉末床的深度也會影響取樣誤差。這種壓力在大容量容器底部比中部或接近頂部要大很多。經證明，取樣器從靜止粉末床的底部和頂部可以得到粒子大小顯著不同的樣品。

（3）制劑的理化特性

將長取樣器插入到很深的粉末床中所需的力量是可感知的。這種力量取決于制劑的物理特性，會導致緊壓，粒子磨損和粉末床的更多變形。如果混合物有較寬范圍的粒徑分布，穿過過粗糙物料的侵透性會導致樣品沒有代表性。另外，當用取樣器從由各種流動特性的粉末組成的均勻混合物中抽樣時，流動更自由的粉末將被優先采集到取樣器腔體中。這就會導致樣品沒有代表性。另一方面，有粘性的粉末不會流進取樣腔體中。為了便于粉末流動，操作者可能需要輕拍，旋轉或猛拉取樣器。

3、驗收標準

3.1混合均勻度驗收標準

（1）在整個批次中選取至少10個取樣點，每個取樣點至少取3份混合樣品；

（2）每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標準偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。

如果RSD≤5.0%，進行中控劑量單位均勻度的測定；

如果RSD＞5.0%，則測定剩余樣品（每個取樣點的另外2份樣品）的混合均勻度。

（3）剩余樣品的混合均勻度檢測：測定每個取樣點的其他混合樣品，計算所有樣品的RSD%，所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。

如果RSD≤5.0%，進行中控劑量單位均勻度的測定（至少測定20個取樣點，每個取樣點至少檢測7個劑量單位）；

如果RSD＞5.0%，則進行調查，以確定變異性是否是由產品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的。如果高RSD歸因于取樣/含量測定誤差，則進行中控劑量單位均勻度（至少測定20個取樣點，每個取樣點至少檢測7個劑量單位）；如果高RSD歸因于產品/工藝相關的原因，混合均勻性則是不可接受的。

（1）（2）（3）項是混合階段完整的驗收標準，在撰寫制劑中控檢驗方案時建議完整描述。

3.2中控劑量單位均勻度驗收標準

（1）整個批次中一般不少于20個取樣點（包括運行的開始點和結束點；數值應進行重量校正）進行在線取樣，每個取樣點至少取樣7個劑量單位；

（2）測定每個取樣點中至少3個劑量單位，每個取樣點的平均值在目標劑量的90.0%-110.0%之間，所有單值在目標劑量的75.0%-125.0%之間。

如果RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

如果RSD＞6.0%，則測定剩余樣品（每個取樣點所有未檢驗的單劑量）的中控劑量單位均勻度。

（3）剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測：測定未檢驗的剩余樣品，計算所有樣品的RSD。每個取樣點的平均值在目標劑量的90.0%-110.0%之間。所有單值在目標劑量的75.0%-125.0%之間。

如果RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

如果RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需對兩個階段的所有數據進行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對生產工藝加以改進。

（1）（2）（3）項是壓片/填充階段完整的驗收標準，在撰寫制劑中控檢驗方案時建議完整描述。