新藥的研究開發是一項投資較大、周期較長、風險較高、回報也較大的高技術產業，在新藥研發過程中雜質控制應該注意哪些問題，來看看大咖的總結吧。

概述 

CH Q7將原料藥的起始物料定義為一種原料、中間體或原料藥,或者以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中。國內將起始物料定義為:是構成原料藥分子部分結構的化合物,能穩定、批量生產且質量可控。起始物料的質量控制在原料藥注冊技術要求中一直有著舉足輕重的地位,各藥審監督機構紛紛出臺相關的技術要求文件,本文就起始物料的質量控制策略進行拋磚引玉,以期對大家起始物料的質量控制策略的制定起到一定的幫助。

在原料藥制備工藝研究的過程中,起始原料和溶劑的質量是原料藥制備研究工作的基礎,直接關系到終產品的質量和工藝的穩定,可為質量研究提供有關的雜質信息,也涉及到工業生產中的勞動保護和安全生產問題。要求起始原料應質量穩定、可控,應有來源、標準和供貨商的檢驗報告,必要時應根據制備工藝的要求建立內控標準。因此需要對起始物料進行一定控制,其內控的基本原則為:不影響API的質量即能夠得合格的API。 

對名稱、化學結構、理化性質的描述

申報資料3.2.S.2.2生產工藝和過程控制中的工藝流程圖中明確要求需要提供起始物料的分子式、分子量、化學結構式。理化性質信息一般包括:性狀(如外觀、顏色、物理狀態);熔點或沸點;比旋度,溶解性,吸濕性,溶液pH, 分配系數,解離常數等,起始物料的理化性質的研究是為合成工藝路線和API的質量服務的,如其理化性質不影響合作工藝路線和API的質量,同時因終產品結構確證的需要,應對起始物料的結構進行確證,故在制定起始物料質量控制時僅需制定性狀和鑒別項即可,否則需要根據相關工藝對其理化性質進行適當的研究。

制備工藝

申報資料3.2.S.2.3物料控制中明確規定必須提供起始物料的來源,對于關鍵的起始原料,尚需根據相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。由于制備原料藥所用的起始原料可能存在著某些雜質,若在反應過程中無法將其去除或者參與了反應,對終產品的質量將造成一定的影響,而起始物料的制備工藝是制定和推斷其雜質譜的重要基礎,因此在進行關鍵起始物料質量控制時應得到其制備工藝。 

定量或定性的描述

《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》中規定對于外購的起始原料,應根據相關技術指導原則、技術要求對雜質進行全面的分析和控制,明確可能對后續反應影響的雜質或可能引入終產品的雜質(如,無機雜質、有機雜質、有機溶劑等),在此基礎上采用適當的(必要時經規范驗證的)分析方法進行控制,根據各雜質對后續反應及終產品質量的影響制訂合理的內控標準。結合原料藥的制備工藝要求起始原料生產商提供制備工藝和控制標準制定起始原料藥的內控標準,說明內控標準(尤其是雜質限度與含量)的制定依據。 

含量的控制

根據起始物料對工藝的影響程度,以及后續對終產品質量屬性的影響,同時需要考慮起始物料批間差異,是否對工藝造成影響等因素,單純的面積歸一的純度已無法滿足質量控制的要求,需要對其含量進行必要的控制。比如某起始物料純度在99.5%以上,但是其無法體現其中含有的無機鹽等物質,而大量無機鹽的存在將直接對合成工藝路線造成影響。 

雜質的控制

任何影響藥物純度的物質統稱為雜質。對由起始原料引入的雜質、異構體,必要時應進行相關的研究并提供質量控制方法。藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類:有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。

(1)有機雜質 

有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等,可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系,故通常又可稱之為有關物質。基于安全性和生產實際情況兩方面的考慮,因此,允許含一定量無害或低毒的共存物,但對有毒雜質則應嚴格控制。其控制的原則為:起始物料的化合物不應成為原料藥雜質的重要來源即起始物料、起始物料中所含的雜質以及雜質的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%。但并不代表起始物料中各雜質必須控制在0.1%以下,如果某雜質可以在反應過程中被消除或有充足的理由證明其通過反應最終生成API,其的存在并不影響API的質量,其限度是可以適當放寬的,其放寬程度根據合成工藝要求而定。當雜質有特殊的藥理活性或毒性時,分析方法的定量限及檢出限應與該雜質的控制限度相適應。設定的雜質限度不能高于安全性數據所能支持的水平,同時也要與生產的可行性及分析能力相一致。毒性雜質的確認主要依據安全性試驗資料或文獻資料。

(2)無機雜質 

無機雜質是指在生產或傳遞過程中產生的雜質,這些雜質通常是已知的,主要包括:反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。對于起始物料中的無機雜質一般沒有必要控制,畢竟反應試劑里面也會有,況且還有后處理。除非特殊情況下,某些無機雜質影響合成反應,或者后面難以去除,則需要在起始物料中加以控制。 

(3)殘留溶劑 

殘留溶劑是指在生產過程中所使用的有機溶劑。對起始物料中使用的一類和二類溶劑根據起始物料的工藝路線、原料藥的工藝路線、溶劑限度等實際情況分步制定控制策略;對于三類溶劑根據《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》的建議可不予研究;對于尚無足夠毒性資料的溶劑可根據生產工藝和溶劑的特點,必要時進行殘留量研究。

若需采用起始原料進行特殊反應,對其質量應有特別要求。對于必須在干燥條件下進行的反應,需要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制;若起始原料為手性化合物,需要對對映異構體或非對映異構體的限度有一定的要求。

其它

對于不符合內控標準的起始原料,應對其精制方法進行研究,以利于對工藝和終產品的質量進行控制。