噴霧干燥是一種通過機械設備將液體物料轉變成粉狀或固體顆粒的一種技術。由于該技術具有耗時短、適用于熱敏性物料、干燥產品性質穩定、重現性好、連續、可擴展等突出優勢，被廣泛應用于各個研究領域[1] [2]。在制劑領域，噴霧干燥不僅可以發揮其傳統的干燥脫水作用，還能用于制備和生產各種包載藥物的新型藥物遞送系統如微粒、納米粒等，通過控制工藝條件可有效地控制藥物或載藥顆粒的粒徑、形態、孔隙率、形態等理化性質，從而改變藥物的體內釋放、吸收、清除行為，具有很大的應用前景[3]。本文介紹了噴霧干燥的原理、特點、影響因素以及簡要總結了其在干粉吸入劑中的應用。

1 原理和特點

噴霧干燥是通過霧化器將料液霧化成直徑微小的霧滴，并在干燥塔中與熱介質(通常為空氣，氮氣或二氧化碳)直接接觸，然后通過傳熱和傳質過程，迅速將液滴中的水分或溶劑蒸干，最終形成固態粉末或顆粒，隨后通過分離裝置如旋風分離器來實現氣固分離，即可收集干燥產品 (Fig.1)[4]。其中，原料液可以是溶液、混懸液或乳液、也可以是熔融液或膏糊液。所獲得的固體顆粒在亞微米到微米級呈現相對窄的粒徑分布。與液體制劑相比，加工所得固體產品具有更高的化學和物理穩定性。此外，它們還可以用于生產其他合適劑型(例如膠囊或片劑)的前體[5]。噴霧干燥具有很多優點:(1)干燥效率高，干燥所需時間短;(2)適用于多種物料，包括熱敏型材料，且干燥產品特性恒定;(3)操作條件可控，從而調節或控制產品的特性和質量指標;(4)重現性好，適用于工業化大規模生產[3]。

Fig1.噴霧干燥裝置及流程

2 影響噴霧干燥的因素

雖然噴霧干燥具有眾多優勢，但其效率和干燥產品質量受到很多因素的影響，例如霧化器和噴嘴的類型、熱介質的種類及溫度、流速、分離裝置等工藝過程以及料液的流變學性質、濃度、所用輔料等，實際應用時要根據需要加以考察[6]。

2.1干燥系統的類型和工藝參數

2.1.1系統組成

首先是霧化器的類型。常用的霧化器包括氣流式、壓力式和旋轉式三種。旋轉式是通過離心作用將液體甩出，在旋轉盤邊緣破碎成小顆粒，所得液滴粒徑分布范圍窄，而壓力式噴霧器是加壓液體通過小孔或渦流室發生霧化，簡單但液滴分布寬且易堵塞。霧化器的噴嘴也會影響產品的粒度，大噴嘴直徑有利于形成大粒徑的產物[7]。其次，料液和氣體介質的相對流向，有并流、逆流和混合流。在并流情況下，最終產物存在于最低溫度區域，使其成為干燥熱敏性物質的首選;而逆流條件下，干燥的產品會接觸最熱的氣體介質，從而具有更高的熱效率。此外，分離器的類型也會影響產品的分離和收集效率[3]。

2.1.2干燥介質及其流速

干燥介質是傳熱和傳質的載體，它的流速、比熱和與液滴之間的溫度差決定了干燥過程中能量交換的效率。常用的霧化干燥介質包括空氣、N2和 CO2[8]。質輕的介質可以在霧化過程中獲得較小的液滴尺寸和較快的運動速度。干燥氣體還有一定的增塑作用，這取決于氣體在聚合物中的溶解度，與空氣和 CO2相比，使用 N2時乳糖的結晶度最高且形態有差異[8]。降低干燥氣體流速會使得顆粒在干燥室內停留時間更長，從而減少了溶劑殘留，而較高的流速則可能獲得更小的顆粒粒徑[9]。

2.1.3干燥溫度

入口干燥溫度直接影響液滴的傳熱和傳質過程，從而影響液滴形貌和表面特性和內部的水分分布。較高的入口溫度會導致粒徑增大有利于物料干燥完全，但會破壞熱敏性物質的活性。相反，溫度較低，物料干燥不完全，容易結塊，降低產率[10]。

2.2物料性質

流體進料特性(如濃度、粘度、密度表面張力和溶劑沸點)也會顯著影響最終產品的特性。例如，高濃度料液有利于形成較大的顆粒，低表面張力的流體則產生較小的顆粒尺寸，低沸點的流體通常會產生具有多孔表面的顆粒，疏水性輔料的應用會提高粉末的流動性和分散性[11]。

3 在干粉吸入劑中的應用

肺部給藥是借助呼吸氣流將藥物遞送至肺部，從而發揮肺局部作用或吸收入血發揮全身療效。因其吸收面積大、氣血屏障薄、酶活性低、無首過效應等優勢，被廣泛研究用于治療哮喘、COPD等肺局部疾病及糖尿病等全身性疾病[12]。肺部給藥主要有三種方式:氣霧劑、噴霧劑和干粉吸入劑。噴霧干燥技術已被廣泛研究應用于制備干粉吸入劑[5]。但干粉吸入制劑的研發還存在一些挑戰，首先，氣道逐級分叉的結構會影響藥物的沉積。通常，只有空氣動力學直徑(MMAD)在1-5μm之間的粒子能夠沉積于肺深部。但同時，幾何粒徑介于1-5μm 的微粉化藥物具有粘附性，易聚集，流動性較差，會極大降低藥物的肺部沉積率。其次，肺泡區域的巨噬細胞會吞噬和清除粒徑1-3μm的外來異物[13]。通過調整噴霧干燥工藝參數和制劑處方組成，可改善微粉化藥物流動性和分散性，制備多孔微粒、納米粒聚集體等新型肺部遞送系統，從而有效提高肺部遞送效率和避免清除[14]。

3.1 純藥物或藥物與載體混合物

目前，已上市的干粉吸入劑大多都是純微粉化藥物或者藥物與輔料的混合物。可通過將藥物或與載體混合物（干粉吸入劑中最常見載體為乳糖、甘氨酸等）溶于溶劑中，采用噴霧干燥技術制得適合粒徑和較窄粒徑分布的干粉顆粒。從吸入裝置中的射出劑量(ED)和可吸入粒子百分比(FPF)或FPD是關鍵的質量評價指標，ED>75%和FPF>40% 才滿足干粉吸入劑的評估標準[14]。通常，粒徑越大，粉體流動性越好，ED 越大，但 FPF隨之降低，會導致肺部沉積率和藥效降低，因此，需要在此之間找到平衡。

Silvia Belotti等以阿米卡星為模型藥物，PEG-32硬脂酸脂為表面活性賦形劑，用含乙醇的水溶液溶解后經噴霧干燥制成干粉，作者應用了質量源于設計(QbD)理念，研究了5個關鍵因素：（A）干燥溫度（B）進料速度（C）乙醇濃度（D）賦形劑濃度（E）藥物濃度對最終產品質量的影響[15]，實驗方案如Table 1所示。

結果表明，該19次實驗所得粒子的粒徑（D50）均在2-3um之間，掃描電鏡下粒子形態如Fig.2所示，含賦形劑的噴霧干燥顆粒中，小粒子數目高于不含賦形劑的粒子，推測粒子間相互作用力會增大，易聚集，會導致FPD和ED降低。Fig.3（A， B）結果證實了這一點，含賦形劑的實驗組的FPD和ED值普遍低于不含賦形劑組。且從圖中可以看出，在實驗序號為8的條件下，粒子聚集前后ED值相同且高于80%（藥物用量為10mg），同時ED值也接近60%，且Fig.3 (C， D)表明D因素（賦形劑濃度）對FPD和ED 值會產生很大的負面影響，說明PEG-32硬脂酸脂不適合用作該藥物的賦形劑。其次藥物濃度和乙醇濃度會有一定的影響，而其他因素影響不大。

綜上所述，在序號為8的實驗條件下，即干燥溫度160度，乙醇濃度10%，藥物濃度1%時，可保證粉末的吸入性能良好。

Fig.2 噴霧干燥所得粒子的掃描電鏡（SEM）圖(A) 含賦形劑（B）不含賦形劑

Fig.3 阿米卡星噴霧干燥粉末的（A）ED和（B）FPD的值以及pareto圖分析的各因素及其交互作用對（C）FPD和（D）的影響程度排序

3.2 多孔微粒

多孔微粒結構疏松多孔，是通過增加粒子孔隙率、降低顆粒密度以增加粒子的幾何直徑，從而克服顆粒間的相互作用力，改善粒子的流動性和分散性，可通過調節噴霧干燥的各項參數，使載藥多孔微粒的粒徑在5μm以上，而由于密度低賦予粒子的空氣動力學直徑低于5 μm，從而實現較高的肺部沉積效率，以及逃逸肺部網狀內皮系統的攝取，延長肺內滯留時間[16]。為通過噴霧干燥技術制備多孔微粒，定義了peclet系數，即溶質從液滴外圍擴散到其中心所需的時間與液滴干燥所需的時間(Td)之比。第一個時間取決于液滴半徑的平方(R2)與溶質或納米粒擴散系數(D)之比。這個比值表征了擴散和對流的相對重要性(Eq. 2)：

式中，Pe是peclet數，R是液滴半徑，D是擴散系數，Td是液滴干燥所需時間[20]。對于吸入制劑，最佳的peclet數應該遠大于1，因為這表明分子重新分布到液滴中心的時間更短，從而在空氣-水界面處的積聚，產生的顆粒相對疏松。反之，當peclet數小于1時，分子加速向液滴中心擴散，會產生相對致密的干燥顆粒，顆粒小，粒子間粘附力大不利于肺部遞送。因為干燥時間長會通過作用力(即范德華力)或在賦形劑基質中固化促進分子凝聚，導致基質在干燥早期階段形成殼。增加氣壓可使殼破裂并繼續泄漏，最后產生多孔顆粒。PulmoSpheres技術是通過噴霧干燥制備可吸入的多孔微粒，且成功放大生產應用于市場的一個成功案例。該方法是用乳劑作為料液，以可揮發的PFOB作為油相，在噴霧干燥時PFOB揮發過程中可使粒子形成疏松多孔的結構 [18]。

Fig.4 通過噴霧干燥技術制成載藥多孔微粒的示例

3.3 納微顆粒

由于納米粒粒徑太小，易被呼出，研究者提出了一種納微顆粒，可通過納米噴霧干燥技術(NSD)使納米粒聚集成適合吸入的微米級別的粒子，吸入體內后又可解離成納米粒子來發揮其優勢。NSD的原理是在高頻振動下，藥物溶液透過亞微米孔以細小波長噴射入熱氣體中，溶劑瞬間蒸發形成納微顆粒，并且采用超高壓靜電場來捕集 NSD顆粒[6]。這是由于傳統的分離技術已無法回收超細顆粒[19]。

徐恩宇等[20]采用這種納米噴霧干燥技術，以一水合乳糖(LAC)、可溶性淀粉(STA)、海藻糖(TRE)和-環糊精(CD)為輔料，制備載硫酸沙丁胺醇的NSD顆粒。

粒徑和形貌如Fig.5和Table.2所示，所有粒徑的D50值均在2um左右，適合于肺部吸入，但其中LAC-1的D90值為74 um，說明粒徑分布極其不均勻。LAC-1制成的顆粒(Fig.5A)表面光滑飽滿，而STA-1，TRE-1和-CD-1制成的顆粒表面“褶皺”明顯，“凹陷”增多，表面粗糙度增加(Fig.5B~D)，有利于降低粒子間粘附力，提高流動性和分散性。

Fig.5不同顆粒的NSD掃描電鏡圖A:一水合乳糖LAC-1(×3000);B:可溶性淀粉STA-1(×5 000);C:海藻糖TRE-1(×3000);D:環糊精CD-1(×3 000)

Table 2不同輔料制成的納微顆粒的粒徑比較結果(n=3)

用新一代級聯撞擊器（NGI）測得的體外沉積結果Table 3顯示，以STA-1，TRE-1，CD-1為輔料制備的顆粒噴射劑量（ED）均高于90%，回收率RF（%）高于85%，可吸入百分比FPF（%）值高于40%，滿足肺部遞送干粉的要求。

Table 3 不同輔料制成的納微顆粒的體外肺沉積效果（n=3）

因此，以環糊精、可溶性淀粉和海藻糖作為輔料，通過納米噴霧干燥技術可制得粒徑在肺部吸入范圍內的納微顆粒，還可改善藥物顆粒的流動性，具有良好的體外沉積行為，提高藥物的肺部遞送效率。

4. 結語

噴霧干燥因其技術較為成熟，具備多種優勢，被廣泛用于工業生產中，在肺部干粉吸入制劑領域也得到了廣泛研究，可用于制備各種傳統的和新的劑型。通過改變設備的系統組成、工藝參數以及料液的組成和性質可顯著影響最終產物的特性，應根據其最終用途合理設計試驗參數。總而言之，隨著儀器的更新和技術的發展，噴霧干燥技術在制藥工業領域中具有十分廣闊的應用前景。

參考文獻

[1]安振華.噴霧干燥技術的應用綜述[J].中國粉體工業，2020(04):1-3.

[2]Alaa Hamed Salama. Spray drying as an advantageous strategy forenhancing pharmaceuticals bioavailability[J]. Drug Delivery and Translational Research，2020，10(1).

[3]Alejandro Sosnik，Katia P. Seremeta. Advantages and challenges of thespray-dryingtechnology for the production of pure drug particles and drug-loadedpolymericcarriers[J]. Advances in Colloid and Interface Science，2015，223.

[4]萬鋒 .噴霧干燥技術在新型制劑設計與生產中的應用 [J].藥學進展，2019，43(03):174-180.

[5] Takashima Y， Saito R，NakajimaA，et al.Spray-drying preparation of microparticles containing cationic PLGA nanospheresas gene carriers for avoiding aggregation of nanospheres. Int J Pharm 2007;343:262-9

[6]陳娟，楊志強，張坤，潘鳳，王杏林.納米噴霧干燥技術的特點及其在藥物制劑領域中的應用[J].中國新藥雜志，2017，26(05):519-524.

[7]Yang M.Spray drying pharmaceuticals[J].Eur Pharm Review，2011，16(6):64-68.

[8]Islam M I U， Langrish T A G. The effect of different atomizing gases and drying mediaon the crystallization behavior of spray-dried powders[J]. Drying Technology，2010， 28(9):1035-1043.

[9]傅勝，施湘君.噴霧干燥技術在制備固體分散體中的應用研究進展[J].浙江化工，2020，51(07):22-25.

[10] Brinkmann-tretienes U， Barnert S，Bauer-brandl A.Single step bottom-up processto generate solid phospholipidnano-particles[J].Pharm Dev Technol，2014，19(3) :326-332.

[11]徐景娜，周學海，楊敏，郭志紅，李志萬，孫亮，韓英，肺部吸入制劑的研究概況，藥物評價研究，42(2019)2305-2308.

[12]Angelika Jüptner，Regina Scherlie.Spray Dried Formulations for Inhalation-MeaningfulCharacterization of Powder

Properties[J].Pharmaceutics，2020，12(1)

[13]Z. Liang， R. Ni， J.Zhou， S.Mao，Recent advances in controlled pulmonary drugdelivery， Drug DiscovToday， 20(2015) 380-389.

[14]王麗麗，祝美華，劉正平，張建強，肺部給藥新劑型國內外研究進展，中國新藥與臨床雜志， 35 (2016) 171-177.

[15] Belotti S，Rossi A，ColomboP，et al.Spray dried amikacin powder for inhalation incystic fibrosis patients:A qualityby design approach for product construction[J].International Journal ofPharmaceutics， 2014，471(1-2):507-515.

[16] F. Emami， S.J. Mostafavi Yazdi， D.H. Na，Poly(lacticacid)/poly(lactic-co-glycolic acid) particulate carriers forpulmonary drug delivery，Journal of Pharmaceutical Investigation， 49 (2019) 427-442.

[17]Chow A H L，Tong H H Y，ChattopadhyayP，etal.Particle engineering for pulmonary drug delivery[J] .Pharm Res，2007，24(3):411-437.

[18] Weers J G， Miller D P， Tarara T E. Spray-Dried PulmoSphere Formulations forInhalation Comprising Crystalline Drug Particles [J]. AAPSPharmSciTech， 2019， 20(3): 103.

[19]郭靜，李浩瑩.納米噴霧干燥技術在藥物研究中的應用研究進展[J].中國醫藥工業雜志，2013，44(4):399-403.

[20]徐恩宇，姜俊峰，徐穎，王洋，李浩瑩.用于肺部藥物遞送的納米噴霧干燥粉霧劑[J].中國新藥雜志，2016，25(19):2262-2267.