前言：

我們都知道藥品的三大基本要素是安全，有效，質(zhì)量可控。一般情況，安全性是一個(gè)藥品能上市的必要前提，而雜質(zhì)則是影響藥物安全的重要因素之一，如青霉素過敏等不良反應(yīng)就是由于雜質(zhì)引起。

隨便翻開哪國藥典，檢查項(xiàng)除性狀、鑒別、溶出、含量外，剩下有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、重金屬等項(xiàng)目都是來檢查藥物的雜質(zhì)的，由此可見雜質(zhì)研究的重要性。

本文通過ICH指導(dǎo)原則中的雜質(zhì)三限（報(bào)告限，鑒定限，界定限）進(jìn)行簡單的解說，淺顯講解新藥和仿制藥研究中對(duì)雜質(zhì)研究的策略，文中如有誤讀或理解不準(zhǔn)確之處，請(qǐng)及時(shí)指出，共同提高。

一、雜質(zhì)的定義及分類

簡而言之，藥物的雜質(zhì)是指任何影響藥品純度的物質(zhì)。具體包括無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和有機(jī)雜質(zhì)。

無機(jī)雜質(zhì)：主要來源于生產(chǎn)過程，可能由于試劑，催化劑，配位體等，結(jié)構(gòu)一般已知確定，控制起來較為容易。

殘留溶劑：是生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)或無機(jī)溶劑，毒性基本都有記載，因此控制的限度已知，且儲(chǔ)存過程中不會(huì)增加，研究思路也很明確，控制到規(guī)定日劑量限度下是唯一的解決思路。

有機(jī)雜質(zhì)：相比無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，有機(jī)雜質(zhì)在來源上更為復(fù)雜，包括降解產(chǎn)物、反應(yīng)物殘留、副產(chǎn)物、中間體等，結(jié)構(gòu)有已知的也有未知的，生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中還有可能會(huì)增加，并且說不準(zhǔn)哪一個(gè)未知雜質(zhì)就有劇毒。因此有機(jī)雜質(zhì)處理起來也最為棘手，需要用辯證思維來具體情況具體分析。

二、雜質(zhì)三限

凡事皆有度，量變足夠才能引起質(zhì)變。即便是劇毒的雜質(zhì)也只有到達(dá)一定數(shù)量，人體耐受不了才會(huì)造成危害。因此ICH根據(jù)不同的雜質(zhì)攝入量對(duì)人體造成危害的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別對(duì)雜質(zhì)設(shè)定了3個(gè)不同限度，按“低—中-高”風(fēng)險(xiǎn)遞增分為：報(bào)告限、鑒定限和界定限。

1、報(bào)告限：

是指需要記錄的最低限度。低于這個(gè)限度的雜質(zhì)實(shí)在太小了，臨床上完全不會(huì)有危害，沒必要記錄，高于這限度的含量也沒什么危害，記錄下放在那放著即可，沒必要知道其結(jié)構(gòu)和做進(jìn)一步研究。

ICH分別對(duì)原料藥和制劑中的雜質(zhì)報(bào)告限度做如下規(guī)定：

表1 ICH對(duì)雜質(zhì)報(bào)告限的要求

應(yīng)對(duì)方案：

懶著理你。不管新藥還是仿制藥，有效期內(nèi)低于報(bào)告限的雜質(zhì)的存在和我沒關(guān)系……

小結(jié)：

低于報(bào)告限的的雜質(zhì)，不用積分，無視他的存在。高于報(bào)告限而低于鑒定限的雜質(zhì),不管儲(chǔ)存過程中長不長，新藥中忽視他，忽視它,仿制藥中低于定量限即可，不用管比原研大了還是小了。

2、鑒定限：

是指需要做雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的最低限度。低于此限度的雜質(zhì)，臨床上也不會(huì)有什么危害，記錄起來放著就可。高于此限度的雜質(zhì)量已經(jīng)達(dá)到可能對(duì)人體造成危害的限度，應(yīng)對(duì)措施自然水漲船高，需做結(jié)構(gòu)確證及后續(xù)工作。

ICH分別對(duì)原料藥和制劑中雜質(zhì)鑒定限度做如下規(guī)定：

表2 ICH對(duì)雜質(zhì)鑒定限的要求

應(yīng)對(duì)方案：

當(dāng)產(chǎn)生的雜質(zhì)超過鑒定限時(shí)（低于界定限），根據(jù)降解產(chǎn)物界定與鑒定決策樹（下圖）來進(jìn)行研究，有三種方案選擇：

圖1：降解產(chǎn)物界定與鑒定決策樹

方案1：弄清雜質(zhì)來源，改進(jìn)工藝將雜質(zhì)控制在鑒定限以下，避免做雜質(zhì)鑒定及相關(guān)研究。從上表可看出，由于制劑的鑒定限很多情況下比原料寬泛很多，原料的雜質(zhì)往往沒必要做到鑒定限以下。

方案2：弄清雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，通過文獻(xiàn)記載來確定是否有毒性，分三種情況來處理：

如果有毒性，需降到毒性雜質(zhì)限度以下;

如果確認(rèn)無毒，認(rèn)為合格，必要情況下甚至可適當(dāng)放寬限度;

文獻(xiàn)沒有記載，按合格處理。

方案3：既不做雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)，也不把雜質(zhì)降低到鑒定限度以下。那么有一大波試驗(yàn)正向你襲來……這樣可能涉及到的試驗(yàn)就多了，研究成本可能也大大增加（這條是針對(duì)新藥研發(fā)，ICH中闡述：對(duì)于一個(gè)通過充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一個(gè)降解產(chǎn)物的水平被認(rèn)為是通過界定的——不過這個(gè)方案對(duì)仿制藥來說是通常是找死）。

小結(jié)：

ICH盡管對(duì)高于定量限雜質(zhì)給予了三種不同的解決方案和路徑，但在做仿制藥時(shí)第一條路是最佳方案，第二條路備選，第三條則是死路一條。而新藥首選第三條方案。

3、界定限

是超越界定限的雜質(zhì)含量已經(jīng)達(dá)到足以對(duì)人造成危害的數(shù)量。高于該限度的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物毒理研究，確定臨床使用的安全限，且藥品中的雜質(zhì)含量應(yīng)在效期內(nèi)不大于該限度。

ICH分別對(duì)原料藥和制劑中雜質(zhì)界定限度做如下規(guī)定：

表3 ICH對(duì)原料藥中雜質(zhì)界定限的要求

應(yīng)對(duì)方案：

當(dāng)產(chǎn)生的雜質(zhì)超過界定限時(shí)，與鑒定限類似，仍需要根據(jù)“降解產(chǎn)物界定與鑒定決策樹”來進(jìn)行研究，但有有所不同。有三種方案選擇：：

方案1：改變工藝做到界定限以下按照鑒定限處理方式處理，或者直接做到鑒定限以下，盡可能降低雜質(zhì)量。

方案2：弄清雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，通過文獻(xiàn)記載來確定是否有毒性，分三種情況來處理：

如果有毒性，則需降到毒性雜質(zhì)限度以下；

如果確認(rèn)無害，則認(rèn)為合格，必要情況下甚至可適當(dāng)放寬；

沒有記載，要么改進(jìn)工藝將雜質(zhì)做到界定限以下，按上述鑒定限雜質(zhì)處理，要么準(zhǔn)備做一大波試驗(yàn)（和鑒定限處理主要的不同之處）。

方案3：和鑒定限處理的第3方案一樣，新藥邏輯：既不做雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)也不降低雜質(zhì)限度，通過安全性研究和臨床研究來檢驗(yàn)。事實(shí)上這種情況即便是沒做雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)，研究者心理也有數(shù)的。

小結(jié)：

對(duì)超過界定限的雜質(zhì)且原研產(chǎn)品中沒有的雜質(zhì)，對(duì)仿制藥來說方案2門雖然開著但也僅留個(gè)門縫，方案3已經(jīng)被堵死，唯一的方案是選擇方案1。而對(duì)新藥來說，方案2和方案3對(duì)新藥仍是很好的選擇。

三、結(jié)論

通過以上闡述，我們了解到雜質(zhì)三限的概念及高于三限的處理應(yīng)對(duì)方法：

報(bào)告限不用管它，隨它去。

鑒定限和界定限處理情況相似并分多種情況。看起來似乎鑒定限處理相對(duì)簡單，但在實(shí)際操作上，鑒定限和界定限處理經(jīng)常會(huì)十分接近甚至重疊，因此對(duì)仿制藥來說，最優(yōu)的選擇是直接將雜質(zhì)做到鑒定限以下，而另外兩種方案對(duì)短平快為特點(diǎn)的仿制藥來說，無論是投入的資金成本、時(shí)間成本，往往都是仿制藥企業(yè)無法承受的。但我們也不能只看到狼吃肉，卻不見狼挨揍，相比新藥在研發(fā)中動(dòng)輒投入十幾億美元或幾十億美元，以及將近10年的時(shí)間來說，多做的那點(diǎn)實(shí)驗(yàn)實(shí)在不算什么，而且人家研究過的東西可以直接拿來用，很賺了。因此如果真遇到極好的項(xiàng)目，多花點(diǎn)錢做臨床和毒理仍然是值得的。