一、雜質的定義及分類

藥物的雜質是指任何影響藥品純度的物質。具體包括無機雜質，殘留溶劑和有機雜質。

無機雜質：主要來源于生產過程，可能由于試劑，催化劑，配位體等，結構一般已知確定，控制起來較為容易。

殘留溶劑：是生產過程中使用的有機或無機溶劑，毒性基本都有記載，因此控制的限度已知，且儲存過程中不會增加，研究思路也很明確，控制到規定日劑量限度下是唯一的解決思路。

有機雜質：相比無機雜質和殘留溶劑，有機雜質在來源上更為復雜，包括降解產物、反應物殘留、副產物、中間體等，結構有已知的也有未知的，生產和儲存過程中還有可能會增加，并且說不準哪一個未知雜質就有劇毒。因此有機雜質處理起來也最為棘手，需要用辯證思維來具體情況具體分析。

二、雜質三限

凡事皆有度，量變足夠才能引起質變。即便是劇毒的雜質也只有到達一定數量，人體耐受不了才會造成危害。因此ICH根據不同的雜質攝入量對人體造成危害的風險級別對雜質設定了3個不同限度，按“低—中-高”風險遞增分為：報告限、鑒定限和界定限。

1、報告限

是指需要記錄的最低限度。低于這個限度的雜質實在太小了，臨床上完全不會有危害，沒必要記錄，高于這限度的含量也沒什么危害，記錄下放在那放著即可，沒必要知道其結構和做進一步研究。ICH分別對原料藥和制劑中的雜質報告限度做如下規定：

表1 ICH對雜質報告限的要求

小結：低于報告限的的雜質，不用積分，無視他的存在。高于報告限而低于鑒定限的雜質,不管儲存過程中長不長，新藥中忽視他，忽視它,仿制藥中低于定量限即可，不用管比原研大了還是小了。

2、鑒定限

是指需要做雜質結構確證的最低限度。低于此限度的雜質，臨床上也不會有什么危害，記錄起來放著就可。高于此限度的雜質量已經達到可能對人體造成危害的限度，應對措施自然水漲船高，需做結構確證及后續工作。ICH分別對原料藥和制劑中雜質鑒定限度做如下規定：

表2 ICH對雜質鑒定限的要求

應對方案：

當產生的雜質超過鑒定限時（低于界定限），根據降解產物界定與鑒定決策樹（下圖）來進行研究，有三種方案選擇：

圖1：降解產物界定與鑒定決策樹

方案1：弄清雜質來源，改進工藝將雜質控制在鑒定限以下，避免做雜質鑒定及相關研究。從上表可看出，由于制劑的鑒定限很多情況下比原料寬泛很多，原料的雜質往往沒必要做到鑒定限以下。

方案2：弄清雜質結構，通過文獻記載來確定是否有毒性，分三種情況來處理：

如果有毒性，需降到毒性雜質限度以下;

如果確認無毒，認為合格，必要情況下甚至可適當放寬限度;

文獻沒有記載，按合格處理。

方案3：既不做雜質結構確認，也不把雜質降低到鑒定限度以下。那么有一大波試驗正向你襲來……這樣可能涉及到的試驗就多了，研究成本可能也大大增加（這條是針對新藥研發，ICH中闡述：對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一個降解產物的水平被認為是通過界定的——不過這個方案對仿制藥來說是通常是找死）。

小結：ICH盡管對高于定量限雜質給予了三種不同的解決方案和路徑，但在做仿制藥時第一條路是最佳方案，第二條路備選，第三條則是死路一條。而新藥首選第三條方案。

3、界定限

是超越界定限的雜質含量已經達到足以對人造成危害的數量。高于該限度的雜質應進行動物毒理研究，確定臨床使用的安全限，且藥品中的雜質含量應在效期內不大于該限度。ICH分別對原料藥和制劑中雜質界定限度做如下規定：

表3 ICH對原料藥中雜質界定限的要求

應對方案：當產生的雜質超過界定限時，與鑒定限類似，仍需要根據“降解產物界定與鑒定決策樹”來進行研究，但有有所不同。有三種方案選擇：

方案1：改變工藝做到界定限以下按照鑒定限處理方式處理，或者直接做到鑒定限以下，盡可能降低雜質量。

方案2：弄清雜質結構，通過文獻記載來確定是否有毒性，分三種情況來處理：

如果有毒性，則需降到毒性雜質限度以下；

如果確認無害，則認為合格，必要情況下甚至可適當放寬；

沒有記載，要么改進工藝將雜質做到界定限以下，按上述鑒定限雜質處理，要么準備做一大波試驗（和鑒定限處理主要的不同之處）。

方案3：和鑒定限處理的第3方案一樣，新藥邏輯：既不做雜質結構確認也不降低雜質限度，通過安全性研究和臨床研究來檢驗。事實上這種情況即便是沒做雜質結構確認，研究者心理也有數的。

小結：對超過界定限的雜質且原研產品中沒有的雜質，對仿制藥來說方案2門雖然開著但也僅留個門縫，方案3已經被堵死，唯一的方案是選擇方案1。而對新藥來說，方案2和方案3對新藥仍是很好的選擇。

三、結論

通過以上闡述，我們了解到雜質三限的概念及高于三限的處理應對方法：

報告限不用管它，隨它去，鑒定限和界定限處理情況相似并分多種情況?？雌饋硭坪蹊b定限處理相對簡單，但在實際操作上，鑒定限和界定限處理經常會十分接近甚至重疊，因此對仿制藥來說，最優的選擇是直接將雜質做到鑒定限以下，而另外兩種方案對短平快為特點的仿制藥來說，無論是投入的資金成本、時間成本，往往都是仿制藥企業無法承受的。但我們也不能只看到狼吃肉，卻不見狼挨揍，相比新藥在研發中動輒投入十幾億美元或幾十億美元，以及將近10年的時間來說，多做的那點實驗實在不算什么，而且人家研究過的東西可以直接拿來用，很賺了。因此如果真遇到極好的項目，多花點錢做臨床和毒理仍然是值得的。