【概述】藥物制劑組成復(fù)雜，在各種生產(chǎn)過程均可能引入元素雜質(zhì)，這些元素雜質(zhì)不僅可能影響藥效，還是影響藥品質(zhì)量安全的重要因素。根據(jù)國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議( International Conference of Harmonization，ICH)發(fā)布的 Q3D 元素雜質(zhì)指南，分析元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，發(fā)現(xiàn)元素雜質(zhì)在元素周期表中呈較規(guī)律分布，而元素雜質(zhì)存在的形態(tài)與其毒性有較大關(guān)系，旨在為藥品質(zhì)量監(jiān)控提供參考。

      國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(ICH)Q3D元素雜質(zhì)指南是新藥制劑元素雜質(zhì)控制的質(zhì)量指南，旨在為新藥制劑和其賦形劑中元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供全球性方針。根據(jù)《美國藥典》39和《歐洲藥典》9.0中相關(guān)金屬元素雜質(zhì)的通則，匯總這些指導(dǎo)性文件與ICH Q3D的不同之處。結(jié)果與結(jié)論：Q3D主要包括潛在元素雜質(zhì)的安全性評價,類別，元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估和控制，日允許暴露量(Permitted Daily Exposure,簡稱PDE)與濃度限度之間的轉(zhuǎn)換。元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估應(yīng)考慮潛在元素雜質(zhì)的來源和藥物服用方式，將特定元素雜質(zhì)水平與PDE進(jìn)行比較，評價該元素在藥品中存在的可能性。經(jīng)風(fēng)險評估需要進(jìn)行控制的元素雜質(zhì)，可以根據(jù)藥物服用劑量和PDE用3種方法設(shè)定元素濃度限度，這有利于幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)通過風(fēng)險評估來決定對哪些元素進(jìn)行額外控制，從而有效保障藥品質(zhì)量。

一 藥物制劑中元素雜質(zhì)的來源

     藥物制劑組成復(fù)雜，包括原料藥、輔料、催化劑等，組成各組分的無機(jī)元素種類雜多，一部分直接或間接參與人體的各種生理生化過程從而影響藥品活性，如鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鐵等另一部分對藥效無益甚至?xí)a(chǎn)生毒性反應(yīng)影響藥品質(zhì)量，即為元素雜質(zhì)。國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議( InternationalConference of Harmonization，ICH) 于 2014 年 12 月，發(fā)布 Q3D 元素雜質(zhì)指南，并于 2019 年 3 月進(jìn)行了最新修訂該指南對元素雜質(zhì)的分類、風(fēng)險、濃度限度等進(jìn)行了詳細(xì)評估，旨在為新藥制劑和其賦形劑中的元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供指導(dǎo)方針，并為元素雜質(zhì)建立了允許日暴露量( Permitted Daily Exposure，PDE) 。

     本文總結(jié)了與藥品質(zhì)量安全緊密相關(guān)的元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表中的分布，分析了這些元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，列舉了部分元素雜質(zhì)在不同形態(tài)的同一元素與人體健康的關(guān)系，旨在為藥物制劑中元素雜質(zhì)的監(jiān)測和藥品質(zhì)量控制提供科學(xué)指導(dǎo)。

二  藥物制劑元素雜質(zhì)分類

     藥物制劑的元素雜質(zhì)包括各組分中可能引入的部分人體必需的微量元素以及部分尚未發(fā)現(xiàn)存在于人體內(nèi)的金屬元素，如鎘、汞、鉛、鈀等。與生命體有關(guān)的金屬元素僅有十幾種，在生物體內(nèi)相對含量較低，屬于 “微量元素”，如錳、鈷、銅、鎳、鉻等，這些元素在化學(xué)元素周期表中呈規(guī)律分布，主要是第三、四周期的堿金屬、堿土金屬和第四周期過渡金屬 。人體必需的微量元素在正常體內(nèi)都有其規(guī)定的相對含量，如鉻與葡萄糖代謝及胰島素分泌有關(guān)，在一般成年人體內(nèi)約含 6 mg，鈷是維生素 B12 的中心金屬離子并參與多種酶的催化過程，在一般成年人體內(nèi)約含 1. 1 ～ 1. 5 mg; 而對于人體尚未發(fā)現(xiàn)的金屬元素，一旦進(jìn)入體內(nèi)，即使在極微量的情況下也能通過配位鍵與氨基酸或蛋白酶等緊密結(jié)合，從而影響生命體的正常生理過程。

根據(jù)元素對人體的毒性大小及在藥物制劑中出現(xiàn)的可能性，ICH Q3D 將元素雜質(zhì)分為三類 。第一類，對人體毒性較大，在所有給藥途徑中都必須進(jìn)行檢測并限制使用; 第二類，包括 2A 類和 2B 類，2A 類在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較高，在所有給藥途徑中均須進(jìn)行檢測，2B 類在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較低，故無需檢測，若在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程有意添加則需檢測; 第三類，口服給藥對人體毒性較低，只需對注射給藥及吸入給藥途徑中進(jìn)行檢測。由于藥物制劑在原料藥、生產(chǎn)等過程引入過量或有毒形態(tài)的元素雜質(zhì)，均會對生命體產(chǎn)生重大影響，故為保證藥品質(zhì)量安全，須控制藥物制劑中元素雜質(zhì)的控制閾值為該元素 PDE 的 30%。

三 各類元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表的分布及引入途徑

化學(xué)元素周期表目前包括 118種化學(xué)元素，根據(jù)原子序 數(shù)由小到大排列成表，共有 7 個橫行為 7 個周期，有 18 個縱列為 18個族，每種元素均有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)組成及理化性質(zhì)，同一族中元素性質(zhì)相似，包括堿金屬元素、堿土金屬元素、過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素、非金屬元素、鹵素及稀有氣體。

     元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表中主要分布于第四、五、六周期的過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素和非金屬元素，另有少部分堿金屬元素、堿土金屬元素。

1 過渡元素

     過渡元素的原子半徑較大，具有可變的氧化態(tài)和較好的配位性能 ，可以多樣的配位形式與人體內(nèi)的酶或蛋白質(zhì)結(jié)合影響生理過程。ICH Q3D 將 16 種過渡元素定為元素雜質(zhì) ，其中位于第三過渡系的元素雜質(zhì)由于原子半徑更大，離子性降低而不易代謝，易在體內(nèi)蓄積 ，毒性更大，如鎘、汞對人體有劇毒，可造成腎臟、生殖系統(tǒng)等損傷，為第一類元素雜質(zhì); 而位于第一過渡系的釩、鉻、鈷、鎳、銅、鉬是人體必需的微量元素，但由于其不同的存在形態(tài)或含量對人體產(chǎn)生的影響不同，亦歸屬為元素雜質(zhì)。過渡元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量( PDE) 見表 1。

2 主族金屬元素

    ICH Q3D 將 1 種堿金屬( 鋰) 、1 種堿土金屬( 鋇) 及另外 3 種主族金屬元素( 錫、鉈、鉛) 定為元素雜質(zhì)，其中錫也是人體必需的微量元素。鉛是一種對人體毒性極大的元素，可損害神經(jīng)、消化和心血管等多個系統(tǒng) 為第一類元素雜質(zhì)。主族金屬元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量( PDE) 見表 2。

3 類金屬元素

     砷( As) : 位于化學(xué)元素周期表中第 33 位， A 族元素，砷是人體必需的微量元素，但由于砷在體內(nèi)會蓄積，過量的砷會引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病或癌癥等 ，因此將砷定為第一類元素雜質(zhì)，可能通過輔料( 如磷酸氫二鉀、甘露醇、聚乙二醇)、生產(chǎn)設(shè)備( 如聚丙烯瓶、硅膠灌裝管、玻璃器具) 、密閉容器( 如西林瓶、膠塞) 等引入藥物制劑ICH Q3D 指出砷在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為: 口服給藥為 15 μg / 天，注射給藥為 15 μg / 天，吸入給藥為 2 μg / 天。

      銻( Sb) : 位于化學(xué)元素周期表中第 51 位， A 族元素，其口服毒性較低，為第三類元素雜質(zhì)，其可能引入藥物制劑的途徑與砷相似，ICH Q3D 指出銻在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為:口服給藥為 1200 μg/ 天，注射給藥為 90 μg/ 天，吸入給藥為 20 μg / 天。

4  非金屬元素

     硒( Se) : 位于化學(xué)元素周期表中第 34 位， A 族元素，是人體必需的營養(yǎng)元素之一，但若超過營養(yǎng)規(guī)定的水平就會造成中毒。其在藥品中出現(xiàn)的可能性較低，為 2B 類元素雜質(zhì)，可能在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程引入藥物制劑，ICH Q3D 指出硒在不同給藥途徑中允許日暴露量( PDE) 分別為: 口服給藥為2 μg / 天，注射給藥為 80 μg / 天，吸入給藥為 130 μg / 天。

四  元素雜質(zhì)分析及控制討論

     藥品質(zhì)量不僅與元素雜質(zhì)的總量有關(guān)，也與元素雜質(zhì)的存，在形態(tài)有關(guān) 即同一元素在不同的價態(tài)或不同的分子組成形態(tài)時，其有效性或毒性不同，這主要由于化學(xué)元素周期表中各個元素的電子層排列方式不同影響穩(wěn)定性造成。例如，釩是人體必需的微量元素，金屬釩的毒性極低，但無機(jī)釩化合物卻具有較高毒性，并且五價釩化合物的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于三價釩化合物 ; 鉛是一種有劇毒的重金屬元素，其毒性大小與化學(xué)形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為: 毒性大小烷基鉛化合物＞無機(jī)鉛化合物＞金屬鉛 ，烷基鉛化合物中毒一般是急性中毒，嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)并可能導(dǎo)致死亡; 汞的毒性大小與化學(xué)形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為: 毒性大小有機(jī)汞化合物＞無機(jī)汞化合物＞單質(zhì)汞，有機(jī)汞化合物能造成人體神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的永久性損失，但有機(jī)汞化合物極少在藥物中出現(xiàn)，無機(jī)汞化合物主要通過二價汞離子與含硫氨基酸配位結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性而影響人體生理過程，故在元素雜質(zhì)檢測時一般根據(jù) Hg 2+ 。所以，研究元素雜質(zhì)的存在形態(tài)對藥品質(zhì)量監(jiān)控同樣重要。

     目前測定元素雜質(zhì)最常用的手段為利用電感耦合等離子體－質(zhì)譜法( ICP－MS) 或電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法( ICP－AES) 來檢測多種元素雜質(zhì) ，利用原子吸收光譜法( AAS) 來檢測單一的元素雜質(zhì) 。我國于 2017 年 6 月批準(zhǔn)加入ICH，國家藥品監(jiān)督管理部門與國際接軌，發(fā)布了 《已上市化學(xué)仿制藥( 注射劑) 一致性評價技術(shù)要求( 征求意見稿) 》，其中明確提出要求按照 ICH Q3D 的規(guī)定對原料藥、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)進(jìn)行控制和評估 。國家藥典委員會在“《中國藥典》2020 年版四部通則征求意見稿( 第三批) ”中的元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則章節(jié) 指出按照 ICH Q3D 對化學(xué)藥品中的元素雜質(zhì)進(jìn)行限度控制并明確規(guī)定了適用范圍，提供了元素雜質(zhì)限度的確認(rèn)方法及控制辦法等。

五 元素雜質(zhì)風(fēng)險評估

　　USP創(chuàng)建了一個考慮24種元素的風(fēng)險評估表格。這些元素是USP<232>中列出的15種元素，加上其他9種元素，并根據(jù)毒性和出現(xiàn)在藥品中的可能性將其分為以下幾類：1、2A、2B和3。表1是基于不同的攝入途徑——口服、注射或吸入，進(jìn)行風(fēng)險評估時需要考慮的元素種類。在評估中，如果某個元素是在生產(chǎn)過程中被有意添加的，那么制造商必須對其進(jìn)行檢測。如果元素并非有意添加的，則無需進(jìn)行風(fēng)險評估。由于可能的環(huán)境影響，砷、鎘、鉛和汞必須進(jìn)行檢測。

　　對需要測試的元素雜質(zhì)進(jìn)行評估是控制成本的重要步驟。當(dāng)進(jìn)行元素雜質(zhì)測試時，每個元素必須根據(jù)其特定的分析風(fēng)險和挑戰(zhàn)分別進(jìn)行考查。如果一個元素不是有意地添加到產(chǎn)品中的，則可根據(jù)藥物的類型和其攝入方式來判斷其是否需要進(jìn)行測試。銅就是一個這樣的元素，如果在生產(chǎn)過程中沒有使用，則只需對吸入和注射用藥進(jìn)行測試。

　　每個元素都有自己的一系列潛在問題，例如，當(dāng)測試汞時，必須添加金，如果同時也需要對金進(jìn)行測試，就不能使用相同的樣品制備方法。又如，對某些元素使用鹽酸基質(zhì)是有益的，然而添加鹽酸又可能會對砷等元素造成干擾。

　　樣品的制備是驗(yàn)證這些方法的關(guān)鍵，因此，對于24種待測元素的方法驗(yàn)證，可能需要多種樣品制備方法。重要的是，為了避免對分析造成不必要地復(fù)雜化，要從一開始就考慮是否需要對24種元素全部進(jìn)行測試。

六  結(jié)語

      以 ICH Q3D 為監(jiān)管指南和標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格監(jiān)測和控制元素雜質(zhì)在藥物制劑中的總量，根據(jù)元素雜質(zhì)不同存在形態(tài)對藥品質(zhì)量的影響制定合理的評估方案，分析元素雜質(zhì)可能引入的途徑來制定控制策略，如調(diào)整相關(guān)生產(chǎn)工藝、選擇合適的容器設(shè)備等，以確保元素雜質(zhì)水平控制符合限度要求，為藥品質(zhì)量監(jiān)管提供有力保障。