摘要

目的：研究國際醫療器械監管者論壇（IMDRF）新版醫療器械安全有效基本要求，為我國醫療器械注冊審評和科學監管提供參考。

方法：對IMDRF 新版醫療器械安全有效基本要求進行文獻研究，并應用系統理論歸納新版醫療器械安全有效基本要求的邏輯結構。

結果：新版醫療器械安全有效基本要求分為三個層級。第一級是基本要求及其相關的標準和定義，第二級按照醫療器械類別分為適用于全部醫療器械的通用要求62 條，適用于醫療器械的專用要求10 條，適用于體外診斷試劑的專用要求5 條。第三級將通用要求分成總則、臨床要求和非臨床要求三個部分。

結論：我國2014 版醫療器械安全有效基本要求在應用中存在生產企業理解應用、審評應用和監管法規體系3 個方面問題，為此建議從編寫指導原則、關聯現有產品指導原則、結合現場審評、指導醫療器械標準起草和進一步研究安全有效基本要求與風險管理的關系5 個方面加以完善，提升醫療器械安全有效基本要求在全生命周期監管中的應用。

國際醫療器械監管機構論壇（IMDRF）于2018 年10 月31 日修訂和發布了新版《醫療器械和體外診斷（IVD）器械安全和性能基本原則》（IMDRF/GRRP WG/N47FINAL ：2018）， 取代2012 年11 月2日（GHTF / SG1 / N68 ：2012）全球協調工作組（GHTF）領導下編制的相同標題的早期版本。這是IMDRF 修訂頻次最高的文件之一，迄今為止已經更新至第3版，這是因為設計和生產在全生命周期內安全有效的醫療器械和體外診斷（IVD）器械產品是生產企業的責任，文件描述了醫療器械產品基本的設計和生產要求，也稱為“安全和性能的基本要求”（以下簡稱EP）。當滿足EP 時，生產企業可以保證醫療器械是安全的，按預期運行的。EP 為所有醫療器械和體外診斷器械的整個生命周期提供了廣泛、高水平的設計、生產和上市后管理要求，確保了它們的安全和性能。

IMDRF 設置良好監管評價實踐（Good Regulatory Review Practice） 工作組，提出以“醫療器械安全和性能基本原則”為核心，以“符合性評價原則”為監管評價方法，以“注冊申報資料”為政府與企業之間的媒介，形成了三位一體的醫療器械上市前審查體系，其宗旨是供監管機構（RA）、合規性評估機構（CAB）、行業和其他利益相關方使用，并將以一致的方式為建立有利于公眾健康的醫療器械監管，提供經濟有效的方法，以達到科學審評并鼓勵和支持監管體系全球協調的最終目的。

我國積極參與IMDRF 事務，2018 年作為IMDRF 輪值國，發布了《醫療器械臨床評價》等重要文件，積極推動IMDRF文件落地實施。在EP 方面，國家藥品監督管理局迅速推動落地轉化工作，僅一年時間就發布了征求意見稿，為在中國進一步推進國際領先的良好監管評價實踐做出巨大努力。因此，研究解讀新EP 的主要內容，對我國醫療器械審評審批體制改革，推進審評的科學性和系統性具有重要意義。

01、醫療器械安全有效基本要求的背景

《醫療器械注冊管理辦法》對注冊的定義為：醫療器械注冊是食品藥品監督管理部門根據醫療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫療器械的安全性、有效性研究及其結果進行系統評價，以決定是否同意其申請的過程。這也是醫療器械審評科學要解決的核心問題，即系統評價醫療器械安全性和有效性。將復雜問題簡單化是一種科學方法，將“系統評價醫療器械安全性和有效性”的問題進行分解，可以分解成為以下三個子問題：什么是安全性和有效性？如何系統評價？評價原則是什么？

這三個問題是醫療器械技術審評領域的元問題，受到世界各國研究者的廣泛關注。其中，以全球醫療器械協調組織（TheGlobal Harmonization Task Force，簡稱GHTF，IMDRF 前身）的研究最為系統。IMDRF 將安全有效基本要求清單引入醫療器械領域，并先后發布了三份相關文件。

① 2005 年首次發布了醫療器械安全有效基本原則（2018 年第3 次修訂），為所有醫療器械定義了通用安全有效基本要求，說明了什么是醫療器械的安全有效。

② 2006 年發布醫療器械符合性評價原則（2012 年修訂），說明了如何評價醫療器械的安全有效。

③ 2008 年發布了符合醫療器械安全有效基本原則的技術文件匯總（STED），說明了證明醫療器械的安全有效性需要提供哪些證據，其中包括了醫療器械安全有效基本要求清單（以下簡稱清單），該清單是STED 的核心文件。

我國在2014 年《醫療器械注冊管理辦法》法規修訂時，吸納了國際先進的監管經驗，將安全有效的理念融入醫療器械的設計和生產中，并寫入《醫療器械注冊管理辦法》第十一條，“申請人或者備案人申請注冊或者辦理備案，應當遵循醫療器械安全有效基本要求，保證研制過程規范，所有數據真實、完整和可溯源”，同時將醫療器械安全有效基本要求納入注冊申報資料要求中。醫療器械安全有效基本要求是以醫療器械作為對象，對其在整個生命周期內必須達到的安全和性能要求作出明確的規定。任何人向社會推出的醫療器械產品都必須符合這個基本要求。

02、醫療器械安全有效基本要求的主要內容

2.1 層級結構

2018 年10 月IMDRF 發布的《醫療器械和體外診斷器械安全有效基本要求》（以下簡稱“N47 指導原則”）主要內容分三個層級。第一級是基本要求及其相關的標準和定義，其中基本要求77 條、標準32 條、定義44 個。第二級按照醫療器械類別分為三個部分：適用于全部醫療器械的通用要求62 條，適用于醫療器械的專用要求10 條，適用于體外診斷試劑的專用要求5 條。第三級將通用要求分成總則、臨床要求和非臨床要求三個部分，如圖1 所示。

2.2 通用要求

通用要求是適用于所有醫療器械的要求，按照內容分為三個部分：總則、臨床要求和非臨床要求。總則從醫療器械全生命周期的角度提出安全和有效的原則，并給出評價標準；臨床要求從臨床證據的角度提出要求；非臨床要求從化學、物理和生物學特性、滅菌和微生物控制、對電氣、機械和熱風險的防護等11 個方面提出要求。

總則共9 條，其中5.1.2 風險管理系統、5.1.3 風險控制措施、5.1.4 剩余風險告知和5.1.5 風險降低與消除是與安全有關的原則；5.1.1 預期性能、5.1.6 性能退化、5.1.7 包裝運輸貯存和5.1.8 穩定性是與有效有關的原則；5.1.9 是安全有效的評價標準，即所有風險以及非預期影響應最小化并可接受，保證醫療器械在正常使用中受益大于風險，總則各項要求見圖2。

臨床要求共2 條：適當時應提交臨床評價報告。臨床評價報告通過評估臨.床數據確定醫療器械具有可接受的風險受益比 ；臨床數據的形式有臨床試驗資料、臨床文獻數據和臨床經驗數據。如采用臨床試驗，應符合《赫爾辛基宣言》以保護受試者權益；如監管機構要求臨床前審批，應符合相關法規要求。

非臨床要求是對醫療器械產品不同風險的具體要求，從5.3 到5.13 共11 章51條要求。不同的產品適用的專業要求條款不同，需要提交的證據文件也有所不同，詳見表1。

2.3 醫療器械專有要求

醫療器械專有要求是對上述醫療器械安全有效基本要求中通用要求部分的補充，并且該部分要求適用于醫療器械，但不適用于體外診斷器械。醫療器械專有要求共5 章10 條，詳見表2。

2.4 體外診斷器械專有要求

體外診斷器械專有要求是對上述醫療器械安全有效基本要求中通用要求部分的補充，并且該部分要求僅適用于體外診斷器械。體外診斷器械專有要求共2 章5 條，詳見表3。

03 醫療器械安全有效基本要求應用中存在的問題

我國2014 年發布《醫療器械監督管理條例》及其配套規章，醫療器械安全有效基本要求（2014 版）第一次用于我國醫療器械注冊管理實踐，至今已應用5 年。醫療器械安全有效基本要求不僅積極推動了國內外醫療器械生產企業作為第一責任人更深入理解了醫療器械的安全性和有效性，并應用在產品的設計開發、生產實踐中，也科學指導了我國醫療器械注冊技術審評機構的審評實踐。但是，醫療器械安全有效基本要求作為一個新興事物，其應用也需要生產企業和審評機構的適應和不斷完善，目前主要存在生產企業理解應用、審評應用和監管法規體系3 個方面問題。

①生產企業對于安全有效基本要求的理解不夠深入，大部分國內企業還沒有做到從安全有效的角度出發進行醫療器械的研發和生產，規范質量管理體系。國外的生產企業在我國申報注冊時會對原清單進行簡化。因此，大部分的EP 清單填寫過于簡單，EP 清單的規范性和準確性尚有待提高。

②由于醫療器械安全有效要求的條款內容描述較寬泛，各方對清單要求理解不盡一致，安全有效清單在技術審評中并沒有發揮出預期的作用。

③目前，我國醫療器械法規、注冊申報資料要求及指導原則與清單框架不同，EP 對于產品有效性以及法規的相關要求不全面。

04、提升醫療器械安全有效基本要求在監管中的應用

2020 年，隨著《醫療器械監管管理條例》修訂工作的推進，新版醫療器械安全有效基本要求也將發布實施。因此，研究新版醫療器械安全有效基本要求怎么用的問題，對提升其在醫療器械注冊管理和醫療器械全生命周期中的作用具有重要意義。本文從編寫指導原則、關聯現有產品指導原則、結合現場審評、指導醫療器械標準起草和進一步研究安全有效基本要求與風險管理的關系5 個方面提出建議，為提升醫療器械安全有效基本要求在全生命周期監管中的應用提供一定的基礎。

4.1 編寫醫療器械安全有效基本要求指導原則，提升EP 的指導性

醫療器械安全有效基本要求共77 條，每一條要求都是原則，表述簡要、篇幅有限。行業和審評機構是EP 的主要使用者，迫切需要深入理解EP 每一條要求。因此，建議組織專業隊伍，制定指導原則文件，結合文件發布后5 年（2014~2019）的行業申報經驗、技術審評實踐和對醫療器械風險的最新認知，清晰準確地闡釋EP 每條要求的背景來源、針對的風險、適用產品、具體要求、可考慮的方法和推薦證據。

4.2 關聯醫療器械產品技術指導原則，提升EP 的具體性

醫療器械安全有效基本要求，要覆蓋全部醫療器械產品和主要醫療器械風險，不利于理解具體醫療器械產品的適用性和要求、方法、證據。我國自2007 年就開始組織制定醫療器械產品指導原則，至今已積累300 多個產品類別的技術指導原則，這是對每一類具體醫療器械產品的最佳安全有效實踐。因此，建議完善醫療器械指導原則的制修訂過程，將EP 作為起草產品技術指導原則的輸入，在指導原則中設置EP 關聯章節作為輸出，清晰準確地闡釋EP 每條原則對本醫療器械產品的風險、適用性、明確要求、方法和證據。

4.3 關聯注冊現場核查與注冊技術審評，提升EP 的全面性

醫療器械安全有效的符合性評價包括兩部分，即注冊技術審評和注冊現場核查。目前，注冊現場核查尚存在關聯性的問題。一方面是注冊申報資料與申請人現場情況存在不一致的風險；另一方面是對申請人的現場檢查缺少注冊相關信息的支持，也存在現場檢查缺少針對性的風險。

通過EP 填報研究發現，EP 中5%~20%的要求證據不在注冊申報資料中，而保存在企業的質量管理體系文件中。因此，可在現場核查中應用EP，進一步查證醫療器械安全有效基本要求的符合性；同時，核查人員攜帶與EP 相關的注冊申報資料參與現場核查，既可活動必要的注冊申報信息支持，又可查證資料的一致性和真實性。

4.4 在標準制修訂中引入EP，提升EP 中方法和證據部分的科學性

要加強標準與安全有效的關聯，互相補充，從系統的角度加強標準和指導原則、法規的關聯，共同推動醫療器械科學監管。IMDRF 指南《提升為監管所用的標準質量》中明確闡釋，醫療器械標準應與安全有效基本要求對應，并以附錄形式說明對應關系。因此，建議在標準修訂過程中引入EP，使得標準涉及的范圍與IMDRF 一個或多個基本準則相對應。標準中所包含的需要達到的水平應能客觀地滿足相關IMDRF 基本準則的要求，標準中每一項要求是否達到的測試方法和步驟應是明確的，并應有明確的符合性判定的指標和檢驗方法。目前，歐盟協調標準設有“安全有效基本要求附錄”，明確了標準條款與醫療器械安全有效基本要求的對應關系，提升了標準在醫療器械全生命周期的作用。

4.5 進一步研究清單與風險管理的關系，提升EP 在產品風險管理活動中的嵌入性

醫療器械產品風險管理的起點是對產品風險的分析，生產企業在分析的基礎上所采取設計及制造上的技術措施都是為控制風險。同樣，EP 也遵循風險原則，EP 提出生產企業要建立風險管理計劃，采取風險控制措施，確保每個危害相關的剩余風險和總體剩余風險是可接受的。在選擇最合適的解決方案時，生產企業應按以下優先順序進行：

①通過安全設計和生產消除或適當降低風險；

②適用時，對無法消除的風險采取充分的防護措施，包括必要的報警；

③提供安全信息（警告/ 預防措施/ 禁忌），并在適當情況下向使用者提供培訓。

然而，EP 與風險管理也存在差異。EP 對產品的風險評價包括化學、物理和生物學性質、感染和微生物污染等11 個方面；而醫療器械風險管理遵循標準YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對產品的風險評價包括電氣危害、生物學危害、機械危害等8 個方面。因此，有必要進一步研究EP 與風險管理的關系，充分理解EP 與風險管理的共同原則和差異，將EP 更好地應用到企業風險管理活動中。

第一作者簡介

李非，博士，遼寧省檢驗檢測認證中心，主任藥師，副院長。專業方向：醫療器械監管科學，醫療器械監管國際化研究

通訊作者簡介

張世慶，博士，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，副研究員。專業方向：醫療器械和質量管理