注射劑一致性評價已箭在弦上，起步早的公司已在緊鑼密鼓的布局，搶占先機。而說到注射劑的一致性評價，一個繞不開的話題就是直接接觸藥品包材的相容性研究。

CDE不久前頒布的《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》及《藥物注射劑研發技術指導意見（征求意見稿）》均明確指出，需按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（征求意見稿）》（18.04.26已發布試行稿）等相關技術指導原則開展包材相容性研究，確保注射劑所用包材應在滿足臨床使用需要的同時與藥物及輔料具有良好的相容性。

雖然早在2002年國家局即頒布了《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》，但我相信2015年之前，國內大多數制藥企業在注射劑研發申報過程中并未開展科學的系統的包材相容性研究，多數應均是通過影響因素試驗和倒置加速試驗確定包材，但考察項目多僅限于質量標準規定的項目，并未對浸出物等進行針對性的研究（PS：2014年CTD研討班的注射用埃索美拉唑鈉CTD資料中，3.2.P.2.4包裝材料/容器部分，僅用了三段話，就確定了“本品的包裝能滿足儲藏、使用要求”，各位研發老鳥們，你是否也曾把這三段話作為參考模板呢？）。 

首次接觸，心情忐忑

本人14年開始從事質量研究工作，但直到16年才正式接觸到注射劑包材相容性研究相關內容。之前雖也負責了注射劑品種，但當時所理解的包材相容性相關研究即倒置加速試驗，3.2.P.2.4部分的內容也是由制劑人員根據影響因素和倒置試驗的結果撰寫，基本就是三段話交代完畢，和質量研究人員幾乎不相干。

但自15年起的藥政大改革讓人明顯感覺到了監管態勢的加強，且制劑立卷審查標準中明確將“未提供包材相容性研究資料”作為重大缺陷項，故領導果斷決定不能再如之前那樣應付了事，必須開展比較全面的針對性的研究。

但無奈受限于儀器設備，且幾乎無相關研究經驗，穩妥起見，選擇了兩條途徑，部分品種委外研究，部分品種自主研究。而恰好我負責的兩個品種，被定為自主研究。

現在回看最初開展的兩個包材相容性研究，有些問題對于首次接觸的人可能是共性的，也是難得的經驗教訓，現在分享給各位同仁。

儀器配置

看過CDE指導原則后，第一感覺就是開展全面的包材相容性研究，必須配制全套大型分析儀器，檢測不揮發物需要HPLC-DAD和LC-MS，檢測揮發性物質需要GC-MS/FID，檢測元素雜質需要ICP-MS/OES，檢測玻璃包材內表面需要SEM，個人感覺全套配置這些儀器的確也是不輕松的。

但是不是說僅有HPLC和ICP就不能開展相關研究了呢？個人現在的理解是，具體品種需具體分析，根據風險進行評估。

對于風險最高的吸入制劑，肯定得全面研究；對于風險相對較低的注射液，尤其是仿制注射液，若包材材質與原研一致，則可根據情況適當研究，但對于創新型（新分子實體或改良型制劑）注射液，務必全面研究；對于風險相對更低的注射用粉針，可適當研究。當然，最保險的肯定是不管什么劑型，均全面研究，但當儀器配置或項目資金受限時，個人認為可適當控制研究的廣度和深度。

小編負責完成的第一個包材相容性研究品種，為一仿制注射用粉針。受儀器限制，僅研究了膠塞中抗氧劑和硫化劑（HPLC）和玻璃包材中的元素雜質（ICP-OES）的提取和遷移。

目前該項目已完成審評，審評員并未對該部分研究提出異議，故推斷審評老師在審評時應也會根據風險評估研究是否充分。

潛在的可提取物和浸出物

分析方法開發和潛在雜質的關系，永遠是個雞生蛋還是蛋生雞的問題。

沒有目標雜質，無法驗證方法是否可行；沒有可靠的方法，又根本就無法確定去研究什么，尤其是在供應商不給提供配方信息的時候。

最初研究時，供應商提供的資料只有一份有機溶劑提取試驗的報告，檢測方法挺全面，但卻未能報告明確的可提取物，只是報告檢出某類物質。自己使用有機溶劑和模擬藥液提取均檢出了多個較大未知峰，經LC-MS分析，雖獲得分子量信息，但仍無法篩選確定結構，研究基本停滯不前。

后幾經溝通，終于在簽訂了保密協議后，供應商技術部門提供了膠塞的配方。購買了配方中抗氧劑對照品，對比才發現該多個未知峰均屬于此同一抗氧劑。該抗氧劑是刷新了我的固有認知的，一個抗氧劑，有一個CAS號，卻是個多組分物質。若不是最終拿到了配方，真的是打死也推測不到的。

故強烈建議各位，在進行彈性體和塑料包材研究時，請務必盡早要到配方信息，進行有針對性的分析和研究。否則，既有可能耽誤項目進度，又無法確認研究是否全面；

檢測方法的開發和確定

確定了可提取物和潛在浸出物后，應盡量用少的方法檢測所有目標物。在另一個項目研究中，確定了膠塞中三種組分通過HPLC檢測，在分析方法開發時，參考EP通則和文獻為每種化合物分別建立了檢測方法。但到了提取試驗階段，馬上就后悔了，因每做1次提取，均不得不用3種方法分別檢測，費時費力還占用儀器，痛定思痛后，又重新開發了梯度方法，同時檢測該3種化合物；建議各位，如果可以，最好在分析方法開發時，就將同類化合物均考慮用一種方法檢測。

提取、浸出、可提取物、浸出物

用雜質研究的思路來理解的話，有機溶劑提取試驗就好比強制降解試驗，畫一個可提取物的大圈，將潛在的浸出物都包括在內；模擬藥液或藥液提取試驗則好比影響因素試驗，條件雖然仍比實際劇烈，但此階段的試驗已具有了指示性，進一步縮小了浸出物的范圍，該階段的可提取物極有可能就是實際儲存時的浸出物；與雜質研究相同，長期和加速試驗階段檢出的浸出物，才是最終進行安全性評價的參考值。

當然，指導原則中已明確指出，最佳提取溶劑為真實接觸的藥液，但如果開始研究時無法獲得包材配方確定目標化合物，或者分析儀器受限時，仍建議從有機溶劑提取開始，一步步確定潛在的浸出物。具體方案，建議根據儀器配制和可獲得的配方信息擇優選擇。

固相萃取小柱的使用

由于可提取物的AET濃度通常較低，而HPLC-UV法的檢測能力又有限，故在樣品處理過程中，使用固相萃取小柱對樣品進行了富集。雖然經方法驗證表明，經過富集-洗脫后回收率可滿足要求，但步驟繁瑣，操作也不便；實是分析方法受限時不得已的選擇，故建議盡量使用高靈敏度的儀器，或使用HPLC法在方法開發階段結局靈敏度的問題。