本要點(diǎn)適用于化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)人按照“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的公告（2018 年第 20 號(hào)）”要求，在申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查前開展的自查工作。

一、自查要點(diǎn)

（一） 基本信息的一致性

申請(qǐng)人對(duì)藥品名稱、受理號(hào)、注冊(cè)類型、劑型、規(guī)格、注冊(cè)申請(qǐng)人名稱、生產(chǎn)單位名稱、生產(chǎn)地址（包括具體生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線）、生產(chǎn)許可范圍等基本信息進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)與“生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查用工藝信息表”（簡(jiǎn)稱工藝信息表）載明信息的一致性。

對(duì)申報(bào)品種注冊(cè)申請(qǐng)過(guò)程中的發(fā)補(bǔ)情況進(jìn)行列表梳理，包括發(fā)補(bǔ)時(shí)間、發(fā)補(bǔ)內(nèi)容、對(duì)應(yīng)變更、生產(chǎn)地址（包括具體生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線）等情況。

（二） 機(jī)構(gòu)與人員

1.企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各部門和人員正確履行職責(zé)。是否明確產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中各部門的職責(zé)（如適用）；

2.參與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證批、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批的各級(jí)人員，包括物料管理、產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證、驗(yàn)證實(shí)施等人員是否具備履行其職責(zé)的資質(zhì)及實(shí)際能力；

3.產(chǎn)品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過(guò)與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP 培訓(xùn)與考核（包括法規(guī)、職責(zé)、技能、微生物知識(shí)等），并有對(duì)應(yīng)記錄。

（三） 廠房與設(shè)施

1.廠房設(shè)施布局合理性分析；

2.生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、倉(cāng)儲(chǔ)條件等是否滿足產(chǎn)品批量生產(chǎn)要求；

3.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)前相關(guān)廠房設(shè)施（包括庫(kù)房、潔凈區(qū)）是否完成了確認(rèn)，并在生產(chǎn)期間處于良好運(yùn)行狀態(tài)；申請(qǐng)本次藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查前相關(guān)廠房設(shè)施是否在確認(rèn)效期內(nèi)，能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)及質(zhì)量控制需求。

4.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)過(guò)程中，微生物、懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析。異常情況（如有）是否進(jìn)行了合理的調(diào)查、處理；

5.廠房設(shè)施是否詳細(xì)記錄了設(shè)備確認(rèn)、工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)期間運(yùn)行情況和維護(hù)保養(yǎng)及維修情況，并在維護(hù)或維修后進(jìn)行了必要的確認(rèn)。

6.關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施的變更是否進(jìn)行了評(píng)估或確認(rèn)，是否按規(guī)定進(jìn)行合理的變更控制和管理。

（四） 設(shè)備

1.本次動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批主要生產(chǎn)、檢測(cè)用設(shè)備（包括型號(hào)、設(shè)備編號(hào)等）與工藝驗(yàn)證批、工藝信息表信息一致性；是否存在信息遺漏、錯(cuò)誤情況；是否存在變更未申報(bào)的情況；（需列表匯總對(duì)比）；

2.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)前相關(guān)設(shè)備（包括生產(chǎn)設(shè)備、分析儀器、制藥用水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等）是否完成了確認(rèn)，并在生產(chǎn)期間處于良好運(yùn)行狀態(tài)；申請(qǐng)本次藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查前相關(guān)設(shè)備是否在確認(rèn)效期內(nèi)，能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)及質(zhì)量控制需求；

3.設(shè)備實(shí)際生產(chǎn)條件和能力與生產(chǎn)批量的匹配性；

4.是否為專用生產(chǎn)線。如存在共線生產(chǎn)，所有共線產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估,能有效防止污染與交叉污染；

5.設(shè)備使用日志是否詳細(xì)記錄了設(shè)備確認(rèn)、工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)期間設(shè)備運(yùn)行情況和維護(hù)保養(yǎng)及維修情況，并在維護(hù)或維修后進(jìn)行了必要的確認(rèn)。

（五） 物料與產(chǎn)品

1.生產(chǎn)用物料信息（包括原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料名稱、生產(chǎn)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）與工藝信息表信息的一致性；

2.是否建立供應(yīng)商管理規(guī)程并按照其規(guī)定建立供應(yīng)商檔案；是否根據(jù)物料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度對(duì)其分類管理，并定期進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)和回顧；

3.在工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)前是否完成了原料藥、關(guān)鍵輔料、內(nèi)包裝材料的供應(yīng)商審計(jì)，并納入供應(yīng)商目錄；

4.工藝驗(yàn)證批產(chǎn)品使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合；

5.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)用物料購(gòu)入、接收、取樣、檢測(cè)、放行、使用及庫(kù)存情況。相關(guān)物料采購(gòu)發(fā)票、物料進(jìn)出臺(tái)賬、取樣、領(lǐng)用記錄與批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、檢測(cè)電子數(shù)據(jù)、輔助記錄的一致性；

6.物料供應(yīng)商變更情況，是否進(jìn)行了合理的變更控制；

7.申請(qǐng)本次藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查前，相關(guān)物料是否齊備，是否經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求放行，并在有效期/使用期限內(nèi)。

（六） 批量生產(chǎn)過(guò)程

1.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)中處方、生產(chǎn)工藝與工藝信息表信息、工藝規(guī)程、崗位操作文件的一致性。是否存在工藝信息表中未提及和/或不一致的操作、步驟及控制參數(shù)；（需列表對(duì)比差異、遺漏）

2.歷次生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄變更控制情況（包括文件名稱、編號(hào)、版本號(hào)、變更內(nèi)容及生效日期）；

3.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)批量是否與核定的批量一致；

4.工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)記錄是否真實(shí)、完整、可追溯，是否與核定的工藝一致，批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)；主要設(shè)備的使用時(shí)間與生產(chǎn)時(shí)間是否一致。與對(duì)應(yīng)電子數(shù)據(jù)的一致性及可追溯情況；

5.不同生產(chǎn)工序所得物料平衡是否符合要求；

6.生產(chǎn)過(guò)中是否有防止污染與交叉污染的措施，措施是否有效；

7.是否建立批次劃分的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分是否能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性，并確保每批產(chǎn)品具有唯一的批號(hào)。

（七） 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

1.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室

（1）是否具有產(chǎn)品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并均在效期/使用期限內(nèi)；藥典對(duì)照品、其他來(lái)源的外購(gòu)對(duì)照品或自制對(duì)照品的來(lái)源及原始證明性材料是否符合要求。如為自制工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄；

（2）是否按規(guī)定進(jìn)行留樣及穩(wěn)定性試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品數(shù)量、開展時(shí)間、取樣是否符合要求。穩(wěn)定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合規(guī)定。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與核定的一致；

（3）質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定）以及方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)；質(zhì)量研究如為委托研究或由研發(fā)部門完成，是否進(jìn)行了方法轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移過(guò)程是否有方案、記錄和報(bào)告；

（4）質(zhì)量控制部門是否制定了相應(yīng)文件，如取樣規(guī)程和記錄、檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄、留樣規(guī)程等文件；

（5）申報(bào)品種相關(guān)檢測(cè)設(shè)備計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)配備及管理情況，相關(guān)電子數(shù)據(jù)是否有修改系統(tǒng)時(shí)間、選擇性使用數(shù)據(jù)、刪除數(shù)據(jù)、篡改記錄等情況。相關(guān)設(shè)備用戶分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理，是否開啟審計(jì)追蹤功能或采取了其他方式保證溯源性。電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致；

（6）是否建立了超標(biāo)結(jié)果調(diào)查規(guī)程，所有超標(biāo)結(jié)果是否進(jìn)行了調(diào)查并有記錄。工藝驗(yàn)證批超標(biāo)結(jié)果（如存在）是否進(jìn)行了合理調(diào)查處理。

2.質(zhì)量保證

（1）是否建立了有效的變更控制程序。整理、描述所申報(bào)品種注冊(cè)期間的變更情況，包括處方、工藝、場(chǎng)地、主要生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵工藝參數(shù)、原輔包來(lái)源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批量等，對(duì)申報(bào)期間的所有變更進(jìn)行列表說(shuō)明，并明確與補(bǔ)充資料的對(duì)應(yīng)關(guān)系；

（2）是否建立了有效的偏差處理程序。匯總、整理所申報(bào)品種注冊(cè)期間所有偏差。評(píng)估偏差處理是否符合要求，并進(jìn)行了有效的調(diào)查、處理；

（3）是否建立了糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，能對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施；

（4）是否建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理；

（5）是否建立了產(chǎn)品召回系統(tǒng)。是否定期對(duì)該系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評(píng)估，確保其有效運(yùn)行。

（八） 無(wú)菌保證能力

1.進(jìn)入潔凈區(qū)人員是否進(jìn)行了與其工作相適應(yīng)的無(wú)菌知識(shí)培訓(xùn)及考核。工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)前是否對(duì)進(jìn)入 B 級(jí)區(qū)人員（包括QA 及維修人員）進(jìn)行了無(wú)菌更衣確認(rèn)，相關(guān)人員是否參與了培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，并在效期內(nèi)；

2.設(shè)備（含工器具）清潔、消毒、滅菌方式，貯存條件和間隔時(shí)間等降低污染的措施，相關(guān)驗(yàn)證情況及無(wú)菌保證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

3.生產(chǎn)用物料（包括原料、輔料、內(nèi)包裝材料、消毒劑、清潔劑）微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素控制策略及無(wú)菌保證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

4.滅菌或除菌工藝是否進(jìn)行了驗(yàn)證，驗(yàn)證是否符合要求；

5.最近一次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)情況。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是否能代表申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品實(shí)際無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件；

6.是否建立過(guò)濾器材管理規(guī)程，包括使用次數(shù)、編號(hào)、單品種專用的規(guī)定，并按要求開展了相關(guān)確認(rèn)；

7.滅菌設(shè)備是否按規(guī)定進(jìn)行了確認(rèn)；

8.除熱原及細(xì)菌內(nèi)毒素方法有效性分析;

9.潔凈區(qū)微生物控制策略分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

10.無(wú)菌分析方法驗(yàn)證情況，申報(bào)注冊(cè)品種是否存在抑菌性，通過(guò)什么方法消除其抑菌性。

（九） 確認(rèn)與驗(yàn)證

1.是否建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度，并制定驗(yàn)證總計(jì)劃，驗(yàn)證總計(jì)劃是否包括注冊(cè)品種相關(guān)驗(yàn)證及確認(rèn)工作（或針對(duì)注冊(cè)品種制訂了項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃）；

2.所申報(bào)品種工藝驗(yàn)證能否證明按照規(guī)定的工藝參數(shù)持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)申報(bào)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證是否符合規(guī)定，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、取樣方法及計(jì)劃、驗(yàn)證批次、批量等方面；

3.清潔驗(yàn)證是否能證明與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，通過(guò)對(duì)清潔驗(yàn)證的周期、清潔驗(yàn)證的項(xiàng)目、清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)、活性物質(zhì)殘留分析方法等方面的自檢進(jìn)行評(píng)估；

4.如非專線生產(chǎn)（包括研制階段的產(chǎn)品），是否對(duì)共線生產(chǎn)進(jìn)行了充分評(píng)估，并進(jìn)行了合理的清潔驗(yàn)證。

（十） 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)

申報(bào)品種（包括物料）相關(guān)委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)情況，在申報(bào)材料中是否描述，并與“工藝信息表”中內(nèi)容是否一致。

（十一）文件管理與數(shù)據(jù)可靠性

1.是否建立文件管理的操作規(guī)程，對(duì)文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等進(jìn)行規(guī)定并遵照?qǐng)?zhí)行；

2.是否建立了生產(chǎn)工藝規(guī)程、操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及記錄等文件；

3.與 GMP 相關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)是否均有記錄、可追溯，并按規(guī)定進(jìn)行保存；

4.是否建立了有效的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和相應(yīng)的規(guī)程確保數(shù)據(jù)可靠性。對(duì)電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)是否制定了操作規(guī)程，對(duì)登錄方式、人員權(quán)限、獨(dú)立復(fù)核、更改和刪除數(shù)據(jù)情況進(jìn)行規(guī)定并執(zhí)行；電子數(shù)據(jù)是否定期進(jìn)行備份；

5.申報(bào)數(shù)據(jù)是否存在刪除原始數(shù)據(jù)、修改原始數(shù)據(jù)、選擇性使用數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不可溯源等情形。

二、自查結(jié)論

根據(jù)自查情況，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)自查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，具體如下：

（一） 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)

經(jīng)自查如發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)是什么，并描述應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

（二） 工藝風(fēng)險(xiǎn)

經(jīng)自查如發(fā)現(xiàn)申報(bào)品種的工藝有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)是什么，并描述應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

（三） 設(shè)施風(fēng)險(xiǎn)

經(jīng)自查如發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的設(shè)施有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)是什么，并描述應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

（四） 管理風(fēng)險(xiǎn)

經(jīng)自查如發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的管理有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)是什么，并描述應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

（五） 一致性

經(jīng)自查如發(fā)現(xiàn)與工藝信息表內(nèi)容不一致，需列表對(duì)比不一致情況，說(shuō)明不一致產(chǎn)生的原因，分析評(píng)估影響、風(fēng)險(xiǎn)、法規(guī)符合性，闡明擬實(shí)施的應(yīng)對(duì)措施。

（六） 可溯源性

經(jīng)自查如存在可溯源性問(wèn)題，應(yīng)說(shuō)明其產(chǎn)生的原因。

（七） GMP 符合性及無(wú)菌保證能力

自查發(fā)現(xiàn)的 GMP 符合性問(wèn)題及無(wú)菌保證能力，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》對(duì)問(wèn)題進(jìn)行分級(jí)，并分析其產(chǎn)生原因、影響、風(fēng)險(xiǎn)、計(jì)劃采取的糾正預(yù)防措施。