【問】從產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)開始，工藝驗(yàn)證分為哪幾個階段？首次工藝驗(yàn)證的原則是什么？

【答】工藝驗(yàn)證需遵循全生命周期管理原則，分為三階段：

1.  工藝設(shè)計(jì)（階段一）：應(yīng)當(dāng)建立目標(biāo)產(chǎn)品概況（TPP）和目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定控制策略。應(yīng)當(dāng)通過工藝開發(fā)、工藝放大獲得產(chǎn)品和工藝知識，確定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝。

2. 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（階段二）：應(yīng)當(dāng)對工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評估，確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商業(yè)化生產(chǎn)能力。在我國現(xiàn)有法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系下，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下開展的首次工藝驗(yàn)證一般在提交藥品上市許可申請前完成。

3. 常規(guī)生產(chǎn)的持續(xù)工藝確認(rèn)（階段三）：在常規(guī)生產(chǎn)階段，證明既定的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝能夠維持在受控狀態(tài)。

首次工藝驗(yàn)證的原則：

首次工藝驗(yàn)證是在工藝開發(fā)、設(shè)計(jì)完成后進(jìn)行的第一次工藝驗(yàn)證，標(biāo)志著產(chǎn)品從開發(fā)和臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，證明在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下工藝設(shè)計(jì)的有效性和工藝控制策略的適用性。采用新處方、新工藝時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)工藝在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下的適用性。

應(yīng)當(dāng)涵蓋產(chǎn)品的所有規(guī)格，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果采用簡略的方式（如括號法、矩陣法）進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件等進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次。

應(yīng)當(dāng)涵蓋產(chǎn)品涉及的所有生產(chǎn)線，以證明生產(chǎn)工藝在每條生產(chǎn)線上的可行性和穩(wěn)健性。

【問】單一原液的生物制品采用多批原液混合生產(chǎn)制劑的，其工藝驗(yàn)證至少需要滿足哪些要求？

【答】單一原液的生物制品采用多批原液混合生產(chǎn)制劑的，應(yīng)當(dāng)符合預(yù)定用途和注冊要求。應(yīng)當(dāng)確保每批次原液的質(zhì)量符合要求、可追溯，原液混合生產(chǎn)等工藝穩(wěn)定可控。

多批原液混合應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括原液批次數(shù)以及每批原液的比例范圍。

應(yīng)當(dāng)根據(jù)混合策略充分評估確定驗(yàn)證方案，需要考慮不同的混合體積比例、批次數(shù)目等的變異可能對解凍（如涉及）和配制混勻過程產(chǎn)生的影響。

對于使用凍存的原液生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)對解凍條件進(jìn)行考察。原液合批生產(chǎn)的操作不應(yīng)影響單個包裝原液的解凍速率或解凍步驟的操作時(shí)間，否則應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證證明這些變化不會影響蛋白的質(zhì)量。此外，在解凍和配制過程中原液的穩(wěn)定性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。

配制均勻性方面，在制劑生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)確保合并使用的原液批次質(zhì)量均一，同時(shí)應(yīng)當(dāng)證明經(jīng)配制后的中間產(chǎn)品混合均勻。配制均勻性的考察中應(yīng)當(dāng)充分考慮影響混勻效果的因素，例如配制體積（批量）、攪拌轉(zhuǎn)速、混勻時(shí)間，驗(yàn)證時(shí)所選擇的條件應(yīng)當(dāng)能夠覆蓋商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的范圍。此外，原液如經(jīng)過凍存，應(yīng)當(dāng)在風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上選擇經(jīng)凍存后的原液批次進(jìn)行均一性驗(yàn)證。 

制定取樣計(jì)劃時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮真實(shí)反映配制系統(tǒng)內(nèi)的整體混勻情況，在配制系統(tǒng)混合均一性研究的基礎(chǔ)上，確定驗(yàn)證過程中的取樣計(jì)劃（如取樣位置、取樣數(shù)量等），以避免取樣缺乏代表性。所考察的指標(biāo)應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行評估，除蛋白質(zhì)含量、輔料含量外，對于有特殊要求的產(chǎn)品還應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，如聚體、降解物含量等，以充分評價(jià)中間產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。應(yīng)當(dāng)結(jié)合分析方法的波動情況，合理制定混合均勻性的可接受標(biāo)準(zhǔn)。