【問】中等變更要求進行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？

【答】溶出曲線的對比一般指多條溶出曲線，且應包括質量標準中規定的溶出度檢查介質，具體可參考相關指導原則及《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答等相關規定。

【問】某化藥注射劑膠塞由裸塞變更為覆膜塞，是否歸屬中等變更？

【答】該變更涉及注射劑直接接觸藥品的包裝材料，一般歸屬重大變更。

【問】某車間藥品為安瓿瓶包裝的小容量注射液，擬增加安瓿瓶供應商，能否按照中等變更申報備案？該車間涉及多種藥品、多個規格，是否均需要進行研究？

【答】《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定變更注射劑包裝材料和容器的供應商為中等變更，故增加同材質的安瓿瓶供應商可以按照備案進行申報。

由于不同品種其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供應商的安瓿瓶，對藥品的影響也不可能完全相同，故每個品種均需進行充分的研究驗證。

對于多規格藥品，若不同規格的原輔料比例基本一致且藥液濃度相同，可選擇某個有代表性的規格進行研究（需同時提供選擇的依據和理由）；若原輔料比例不一致或藥液濃度不同，原則上應對每個規格均進行研究。

【問】某化藥片劑批準時采用鋁塑板包裝，擬在鋁塑板外面增加復合膜袋，是否歸屬中等變更？

【答】申請人首先應進行充分分析評估，明確增加復合膜袋的原因。一般情況下，在鋁塑板外面增加復合膜袋這類已在口服固體制劑中廣泛應用的次級包裝，對保障藥品的質量和穩定性能起到有益的作用。

根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等的規定可歸屬微小變更。

【問】某化藥片劑在批準時采用鋁塑板包裝，且鋁塑板外套復合膜袋。現擬去除復合膜袋，是否歸屬中等變更？

【答】一般認為，采用上述包裝形式是經過充分評估和研究驗證的，證明采用該種包裝形式才能夠有效保障藥品有效期內質量符合規定；同時，《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》也規定去除對藥品提供額外保護的次級包裝（如高阻隔性外袋）為重大變更。建議慎重考慮該類變更。

【問】某瓶裝化藥片劑，擬在瓶中增加藥棉或紙條，是否需要備案？

【答】藥棉或紙條屬于與藥品直接接觸的填充物，可以按照中等變更申報備案。建議關注其合法來源。

【問】某化藥片劑，擬采用塑料瓶包裝，是否需要做開啟后的穩定性研究？

【答】對于制劑開啟后的穩定性研究，我國已出臺的指導原則已有相關規定，比如《中國藥典》2020年版通則“原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則”規定“有些藥物制劑應考慮考察臨用時配制和使用過程中的穩定性”；《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》規定“對臨用現配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據其具體的臨床使用情況，進行配伍穩定性試驗或開啟后使用的穩定性試驗”、“放置條件和研究時間的長短應充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程”。申請人應充分發揮主體責任，基于對藥品性質的深刻理解，按照上述指導原則等的規定對藥品開啟后使用的穩定性進行評估與研究。

【問】對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的圖譜？

【答】不可以。省局備案目前無法查閱申報CDE的相關資料，此類變更應提供從0月開始的完整的穩定性研究資料及相關圖譜。

【問】某化學藥品有多種包材，或者多個規格；延長有效期，是否每種包材、每個規格均進行研究？

【答】同品種多包材產品，需每種包材均進行研究；若僅提供了一種包材產品的數據，則表明僅延長該種包材產品的有效期，應在備案表中備案的內容（第20項）明確包材種類。同品種多規格產品，可以每個規格均進行研究，也可以參考穩定性研究指導原則進行多規格的穩定性研究設計。

【問】通過仿制藥一致性評價品種，延長有效期是否需同時提供參比制劑穩定性數據？

【答】延長有效期，重點關注的是自制品穩定性考察數據與0月相比有無顯著變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標準規定等。若效期末數據與0月相比無顯著差異，一般無需提供參比制劑數據。若自制品穩定性數據出現一定的不良趨勢，此時如果提供了參比制劑穩定性數據，且自制品變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為自制品延長有效期的支持性信息之一。

【問】化學藥品口服固體制劑變更生產地址時，是否需要開展變更前后樣品的溶出曲線對比研究？

【答】國家藥品監督管理局藥品審評中心2021年2月發布了《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，規定口服固體制劑的多種藥學變更情形均需進行變更前后樣品的溶出曲線對比研究，其中包括變更生產地址。

【問】什么情況下可以采用同步驗證方式進行工藝驗證？

【答】《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》確認與驗證附錄第三十一條、三十二條規定：在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續進行驗證批次的生產。對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經過質量管理負責人員的批準。