溶出數據顯示，擬定的omaveloxolone膠囊，50毫克，在擬定溶出介質（即50 mol磷酸鈉緩沖液中，pH值6.8，%1的SLS）中45min實現完全溶解。

2）溶出方法區分力

a）原料藥粒徑分布（PSD）的變化 

申請人通過有意生產具有不同PSD原料藥批次的制劑，研究了溶出方法對原料藥粒度改變的區分力，如表6所示。溶出結果如圖4所示，表明擬定溶出方法無區分PSD變化的能力。

表6: 無定型原料藥變異PSD溶出區分力研究

圖4 Omaveloxolone膠囊的平均溶出曲線（N=18），50mg，無定型原料藥粒度變化，在%1SLS的pH 6.8磷酸鹽緩沖鹽，100rpm轉速

FDA審評：

Omaveloxolone是一種BCS IV類藥物，具有中/高生物藥劑學風險。FDA期望擬定溶出方法對關鍵物料屬性（CMAs）和關鍵工藝參數（CPPs）具有一定的區分能力。期望該方法能夠區分原料藥PSD變化。然而，在上述研究中，擬定溶出方法并沒有區分原料藥粒徑分布（PSD）變化。原因可能是三批次原料藥之間的PSD差異不顯著。在生物藥劑學問詢中，FDA進一步要求企業研究擬定溶出方法是否能區分原料藥PSD的更大差異。

企業在回復FDA問詢時闡述到，實際生產中，很難得到有巨大差異PSD的原料藥，同時企業也同意修改原料藥PSD接受標準，對D90限度進行修改，從NMT XXum 修改至NMT XXum。

c）處方變化

企業通過改變輔料的比例來特意生產以下批次，如表7. 對于這些批次，擬定的溶出方法沒有展示出區分力，數據如圖5.

表7:改變處方組成

圖5: Omaveloxolone 膠囊50mg規格平均溶解曲線（N=12），處方比例變化， 在1% SLS磷酸鹽緩沖液pH 6.8，100 rpm轉速

FDA審評意見：

由于原料藥生產過程限制，企業無法得到在PSD上差異很大的不同批次制劑，以進一步研究擬定溶出方法的區分力。然而，擬定溶出方法的區分力（b）（4）當溶出接受標準為Q"= XX% XXmin" 修訂為 Q"= XX% 45 min時，帶有（b）（4）的批次將被拒絕，這將進一步減輕生物藥劑學風險。總體而言，擬定溶出方法被認為是可以接受的。

2.溶出數據和接受標準

a）溶出數據 

企業提供了10個臨床批次和3個注冊批次的詳細信息和完整的溶出曲線數據（表8和表9）。

發現幾乎所有溶出數據為6粒/批，而不是FDA要求的12粒/批的溶出數據。而且，不同批次有不同的取樣時間點（比如，批170114的取樣時間點：10，15，20，30，45，60min；批318136R的取樣時間點：15，30，45，60min），這樣的數據導致很難對比批間的溶出差異。企業對于生物藥劑學IR1的回復，提供的數據見表10.

表8:所有臨床批次和注冊批次表

9:所有注冊批次表

10:關鍵臨床批次和注冊批次平均溶出曲線數據（n=12）

【解讀】

對于具有BCS IV類特征的化合物，其具有中高生物藥劑學風險，即溶出是否可以識別出那些不合格的批次樣品。這些不合格的樣品可能是不同工藝，或者不同CQA原料藥生產得到的。FDA挑戰了方法對原料藥粒度的區分能力，但可惜的是，通過生產不同粒度原料藥得到的制劑，溶出曲線沒有表現出差異，即溶出方法對原料藥粒度變化沒有區分力。

企業通過變化處方中不同輔料比例得到的批次，擬定的溶出方法測試數據與不同粒度原料藥一樣，沒有顯示方法的區分力。FDA的審評意見中，可以看出溶出方法對某一參數或因素的變化，可以表現出區分力，通過修訂Q值時間，區分出這些參數/因素變化的批次。

即使是BCS IV類化合物，擬定的溶出方法沒有在原料藥粒度或處方組成上表現出區分力，FDA在審評過程中提出了一些問詢，但沒有否定該溶出方法，而是希望企業提供更多的研究數據說明，以及體內的PK數據說明，擬定方法可以用于批次質量放行。

FDA指出企業提供的不同批次溶出數據有一些瑕疵，即取樣時間點各有不同，無法進行批次之間的溶出曲線對比，這些批次中有用于確證性臨床的，其溶出數據的對比對于溶出方法的擬定和接受標準擬定非常關鍵。