摘   要

模型引導的抗菌藥物劑量優化在抗菌藥物的研發及上市后變更給藥方案中具有重要價值。國內抗菌藥物在應用模型方法支持劑量優化時，經常出現缺乏充足可靠數據、缺乏對特殊人群給藥方案探索等問題。本文根據作者實際工作經驗，結合模型引導劑量優化在抗菌藥物應用中的具體案例，對模型引導劑量優化在創新抗菌藥物研發、特殊人群給藥方案選擇及上市后給藥方案變更中的相關問題進行討論，以期為國內抗菌藥物研發及上市后給藥方案的選擇提供參考。

抗菌藥物是臨床應用范圍廣、品種繁多的一大類藥品。隨著抗菌藥物在臨床的大量使用，以及普遍的抗生素濫用，臨床上耐藥菌株越來越多。根據世界衛生組織（WHO）預測，到2050年，多重耐藥菌和泛耐藥菌將導致1000萬人死亡，超過癌癥。

合理的給藥方案對預防抗菌藥物耐藥性的發生至關重要，也是新抗菌藥物研發中的重要內容。抗菌藥物作用特點是殺滅或抑制入侵到機體內的外來病原菌而發揮藥理效應，其療效取決于抗菌藥物、病原菌和機體三者相互作用的結果。藥代動力學（PK）/藥效學（PD）研究是將藥物濃度與時間、抗菌作用結合起來，闡明抗菌藥物在特定劑量/濃度和特定給藥方案下抑菌或殺菌效果的時間過程。利用抗菌藥物的PK/PD特性建模可以支持給藥方案的優化，減少藥物不良反應和耐藥性的出現。隨著定量藥理學的發展及模型引導的藥物研發理念在創新藥中的應用，模型引導的劑量優化方法在抗菌藥物中的應用越來越普遍。近年來，國內外上市的創新抗菌藥物，均在一定程度采用模型引導的劑量優化。

目前在對國內抗菌藥物的審評及溝通交流中，發現采用PK/PD模型推測給藥方案時，往往存在預測人體目標給藥方案考慮不足、缺乏特殊人群給藥方案、已上市品種變更給藥方案無充足可靠數據支持等問題。本文主要結合國際審評案例、國內審評及溝通交流中的常見問題對抗菌藥物給藥方案的選擇提出幾點思考，以期為國內抗菌藥物研發及上市后優化給藥方案提供參考。

1、國內外監管機構相關要求

國內及歐洲藥物管理局（EMA）分別發布了《抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則》和《Guideline on the use of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antimicrobial medicinal products》指導PK/PD模型在抗菌藥物研發中的應用。上述指南中均說明可基于PK/PD研究，通過模型引導的藥物研發方法，為抗菌藥物各期臨床試驗給藥方案的制定、抗菌藥物群體量效關系的探索、特殊患者群體和特定患者個體給藥方案的調整等提供支持性數據。

根據國內外發布的抗菌藥物PK/PD研究技術指導原則，抗菌藥物PK/PD研究策略主要包括如下內容：①根據非臨床階段的體外或/和體內動物PK/PD研究，初步確定PK/PD指數，并通過體外或/和動物PK/PD研究獲得抑菌或殺菌效果所需PK/PD靶值；②結合早期臨床獲得的PK數據、抗菌藥物的MIC分布，進一步完善PK/PD靶值，模擬抗菌藥物不同給藥方案的達標率（PTA），推薦確證性臨床試驗的給藥方案；③結合確證性臨床研究數據，進一步分析完善PK/PD關系，或暴露量/效應關系，制定不同亞群的給藥方案、完善說明書等。

2、案例分析

近年來，在抗菌藥物的研發過程中，依靠模型引導進行劑量優化越來越普遍。但國內同類產品在給藥方案選擇中，往往存在模型工具應用不足，影響研發效率的情況。以下案例分別結合醋酸來法莫林上市時劑量優化及注射用頭孢他啶/阿維巴坦鈉外推兒科患者適應證時劑量優化，對模型引導的劑量優化在抗菌藥物中的應用進行分析。

醋酸來法莫林

愛爾蘭Nabriva公司的醋酸來法莫林于2019年8月在美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批上市，用于治療成人社區獲得性細菌性肺炎（CABP）。該品種在上市時充分利用了PK/PD模型對給藥劑量進行優化，體現在飲食影響、肝功能不全患者給藥方案優化及最終上市劑量模擬等方面。

飲食對給藥方案的影響  根據片劑食物效應研究的結果，口服本品（空腹與進食對比）的平均峰濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC0-inf）分別降低22.90%和18.43%，從該數據來看，食物對本品的暴露量影響不大。但基于本品的1次給藥間隔的暴露量的差異來算，高脂餐后AUC0-12 h約降低30%。用肺泡上皮襯液（ELF）及血漿PK/PD模型，模擬醋酸來法莫林片在空腹及餐后條件下的PTA，結果如表1所示。按照肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度（MIC）分別為0.50、0.25 mg·mL-1計算，高脂餐后PK/PD的達標率（PTA）小于70%。即食物攝入影響本品的療效，故本品最終說明書中規定的飲食條件為“在餐前至少1 h或者餐后至少2 h服用”。

肝功能不全對給藥方案的影響 根據一項獨立的肝功能不全受試者PK研究結果，與肝功能正常的成年人相比，中度和重度肝功能不全受試者成人的總來法莫林的暴露量濃度相似。肝功能不全受試者來法莫林蛋白結合率降低，游離來法莫林的濃度隨著肝功能損害程度的增加而增加，與肝功能正常受試者相比，中、重度肝功能不全受試者中游離來法莫林血漿AUC0-inf平均增加2、3倍。因缺乏安全性數據支持3倍以上的游離來法莫林濃度的安全性，對于嚴重肝功能損害患者需要調整來法莫林注射液的劑量，最終重度肝功能不全患者將XENLETA注射的給藥間隔從12 h延長至24 h，該給藥方案下，基于PK/PD模擬的PTA大于90%。對于口服給藥途徑，體內的代謝及轉運的影響因素復雜，口服給藥后肝損害對來法莫林PK的影響可能大于靜脈給藥，且無獨立研究評價肝功能損害對來法莫林片劑給藥分布影響，對于肝功能不全患者未給出劑量調整的建議。

基于PK/PD模型支持上市劑量合理性 關鍵臨床試驗完成后，基于來法莫林的群體PK模型，以CFU相對基線減少1個log10相關的中位AUC:MIC比值為目標，采用蒙特卡羅模擬說明書中給藥方案的PTA。根據PTA分析，按照擬定給藥方案給藥后，CABP患者第1天游離血漿及ELF中的藥物暴露量均達有效暴露量，達到PK/PD靶值的累積概率約為90%。群體PK/PD模擬結果支持說明書中來法莫林給藥方案對感染肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的CABP患者的有效性。

注射用頭孢他啶/阿維巴坦鈉

EMA于2022年更新發布的《Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections to address paediatric-specific clinical data requirements》，說明對于抗菌藥物，進行不同年齡段兒科患者的劑量外推時，可通過PK/PD建模和模擬，以及PTA的估計，為兒科患者的給藥方案提供額外支持。

美國Pfizer公司的注射用頭孢他啶/阿維巴坦鈉（CAZ-AVI，Zavicefta）于2016年在EMA獲批上市用于治療成人復雜性腹腔內感染（cIAI）、復雜性尿路感染（cUTI）、醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎（HAP/VAP）。隨后，基于成人患者與兒科患者疾病的相似病理生理學，依靠模型外推方式的方法，外推了3個月~18歲兒科患者的給藥方案，外推過程如圖1所示。

因不同年齡段患兒的生理條件差異較大，Pfizer在兒科患者研究中，采用逐步遞進的研究策略，結合不同年齡段患兒的PK數據不斷優化PPK/PD模型，模擬優化兒科患者給藥方案。在Ⅱ期研究中，個體模型預測的PTA>94%，但最終試驗結果顯示，穩態谷濃度（Cmin,ss）相較于模型模擬值，明顯降低。基于Ⅱ期研究的Cmin,ss，用模型模擬了CAZ-AVI在MIC為8 mg·L-1時的PTA，模擬結果表明，在各年齡隊列中的總體達標率仍能達到90%以上。

值得一提的是，Pfizer在當時申請新增兒科患者適應證時，HAP/VAP兒科患者的PIP試驗正在進行。對于HAP/VAP適應證，基于PPK/PD模擬結果獲批。

3、討  論

結合國內外相關指南、國際審評案例、國內溝通交流及審評過程中常見的問題，對抗菌藥物給藥方案的選擇提出以下幾點思考。

因只有游離藥物才能發揮抗菌作用，藥物在組織中的分布、消除取決于游離藥物的濃度，故抗菌藥物的蛋白結合率有重要的臨床意義。PK/PD指數采用游離藥物濃度計算。在預測臨床給藥方案時，需關注非臨床動物與人蛋白結合率的種屬差異及不同患者人群蛋白結合率的差異；在預測不同患者人群給藥方案時，也應關注蛋白結合率的差異。例如：來莫法林在檢測不同肝功能人群蛋白結合率時，發現靜脈輸注本品1 h后，肝功能正常受試者與中、重度肝功能不全患者的蛋白結合率分別為94.8%、89.2%、86.5%，在預測不同肝功能不全患者的給藥劑量時，需將該差異考慮在內。

低蛋白血癥可使游離抗菌藥物濃度升高，從而使抗菌藥物的清除率出現不同程度的升高。在估算低蛋白血癥等特殊人群的目標劑量時，需考慮到藥物蛋白結合率的變異性。對于患有低蛋白血癥的危重患者，藥物與蛋白結合率的變異性較高，對于該類患者考慮個性化給藥更為合理。

抗菌藥物要有效地控制感染，必須在感染部位達到有效的抗菌濃度。抗菌藥物在不同組織的穿透能力不同，針對不同感染部位使用抗菌藥物的目標血藥濃度及PK/PD靶值也不同，故檢測相應靶組織中的濃度對預測的給藥劑量是否合理至關重要。在初步預測臨床給藥方案時，需關注藥物在非臨床動物模型與人體中組織穿透力差異。預測不同患者人群的給藥劑量時，也應關注靶組織的可能的濃度差異。例如，對于治療肺部感染和尿路感染的藥物，給予相同給藥劑量，藥物在肺組織及尿路中的暴露量可能存在差異，此時需要結合靶組織中的藥物暴露程度，考慮治療不同部位感染時，給藥方案的合理性。

關于兒科患者給藥方案，對于具有一定抗菌譜的抗菌藥物，基于成人患者與兒科患者疾病的相似病理生理學，可以由成人患者安全有效性數據外推兒科患者的安全有效性。此時，PK/PD模型的可靠性直接影響PTA估算的準確性。采用PK/PD模擬兒科患者劑量時，需關注PPK模型的可靠性。PPK外推時一般按照青少年、小年齡段兒童的順序逐步進行，即在獲得較大年齡段兒童的PK數據后，將數據納入PPK模型更新后再外推更小年齡段兒童的數據。兒科患者因倫理及現實問題，越小年齡段患兒越難實現密集采血，一般采用機會采血的方法。設計采血點時，需同時關注抗菌藥物的PK/PD指數。例如PK/PD指數為%fT>MIC，關注采血點設計能否反映達到最低抑菌濃度的維持時間；PK/PD指數為%fCmax/MIC，關注采血點設計能否反映峰濃度；PK/PD指數為fAUC0-24/MIC時，關注采血點設計能否反映藥物在體內的藥時曲線下面積。

關于肝、腎功能不全患者的給藥方案，肝、腎為人體重要的代謝、排泄器官，肝、腎功能不全會引起主要經肝代謝、腎排泄的藥物在體內的蓄積，發生安全性風險。對于主要由腎排泄的試驗藥物，應明確腎功能不全嚴重程度和透析對PK的影響。同樣，對于主要在肝代謝的試驗藥物，應考慮在肝功能不全患者中進行PK研究，特別是在肝氧化代謝的試驗藥物及其代謝物具有藥理活性的藥物。

由于抗菌素耐藥性的增加和新抗生素的短缺，已上市抗生素的給藥方案優化對于提高有效性、降低毒性和減少耐藥性的出現至關重要。目前已上市抗菌藥物申請變更給藥方案中，缺乏足夠可信的數據支持是審評中最常見的問題。對于采用抗菌藥物的PK/PD特性支持給藥方案優化提出以下兩點思考。

關注PK/PD靶值的可靠性：PK/PD靶值的選擇直接影響PTA的估算結果。早期上市的抗菌藥物PK/PD靶值通常不明確，例如，對于β -內酰胺類抗生素，使用的靶標在40%~100% fT > MIC和50%~100% fT > 4×MIC之間變化。另外，缺少近年來的臨床分離致病菌株的MIC值，也是PK/PD靶值計算時的常見問題。

關注PPK模型的可靠性：患者的PK參數準確可靠，是影響PTA估算結果的另一個重要因素。對于上市較早的藥物，往往缺乏充足的患者PK數據，尤其是特殊人群。僅采用文獻報道的PK數據建模，缺乏真實數據對模型進行驗證，從而影響模擬數據的可信度。此種情況下，可對患者人群進行稀疏PK采血，對模型進行驗證，以增加模型可靠性。

模型引導的抗菌藥物劑量優化對抗菌藥物的開發及使用等具有重要價值。本文結合國際審評案例、國內審評及溝通交流中的常見問題對抗菌藥物基于模型研究優化給藥方案，提出了以下關注點：關注不同種屬及不同患者人群蛋白結合率差異；關注藥物在靶組織中的分布情況；關注兒科患者、肝腎功能不全患者與正常患者PK/PD差異；采用PPK模型模擬患者PK數據時，關注PPK模型的可靠性。

本文是基于目前的科學認知、背景調研等提出的相關思考，不代表監管機構的要求。