介紹

無癥狀的顱內動脈瘤 (IA) 影響全球5% 到 10% 的人群。目前治療 IA 的方法包括開顱夾閉術以及血管內栓塞術或流量導向術。血流導向支架 (FDS) 是一種較新且越來越受歡迎的治療選擇，可以讓醫生避免在脆弱的動脈瘤囊內操作器械。

FDS是一種具有高金屬覆蓋率的器械，可以覆蓋動脈瘤頸部，從而改變血流方向使之遠離動脈瘤囊腔。這會導致動脈瘤內血流停滯，進而形成血栓，最終使支架與動脈瘤頸部內皮化，實現永久性閉塞。血流導向裝置的缺點是這些器械具有較高的血栓形成傾向，需要終身應用抗血小板藥物，同時也無法進入持續存在的動脈瘤囊腔進行再次治療。根據不同器械，血流導向術一年后動脈瘤持續存在的比例在25%至40%之間。這可能反映了器械設計的差異，包括孔徑大小、孔密度以及支架材料和層數等，從而導致內皮化能力不同。此外，利用無創影像學檢查如CTA或MRA得到的隨訪信息也有限，常需要患者接受更加有創的數字減影血管造影(DSA)檢查。為了減輕動脈瘤持續存在的一些挑戰，并在必要時便于對囊腔進行再次治療，部分或完全可生物降解的FDS被提出作為潛在的解決方案。

ReSolv支架(Fluid Biomed, Calgary, Canada)是一種新型的混合聚合物為主的血流導向支架，其結構中只有少量金屬成分，目前正處于研發階段。該支架由至少40根聚左旋乳酸(PLLA)生物可降解纖維和最多8根鉑金為主的不透射線絲組成，釋放方式與金屬血流導向支架類似。初步結果顯示，該支架具有良好的血管重塑性，包括機械表現和血液相容性。一項前期臨床研究也表明，ReSolv支架在體內和體外能夠立即實現良好的血流導向特性。然而，使用ReSolv支架治療動脈瘤后中期閉塞率尚未報道。因此，本研究的目的是評估ReSolv支架在兔側壁動脈瘤模型中的血管造影效果，并描述其對載瘤血管和覆蓋分支的影響。

方法

動脈瘤模型

這些研究獲得了我們機構動物護理和使用委員會的批準(Protocol AC21-0119)。在本研究中共納入15只(8只母，7只公)新西蘭白兔，研究開始時平均體重2.85 ± 0.35 kg。動物被分配至以下血管造影隨訪時間點：1個月(n=1, 1公)，3個月(n=4，2公2母)，6個月(n=2，2母)，9個月(n=3，2母1公)，12個月(n=2，2公)，16個月(n=1，1母)，18個月(n=2，1公1母)。12個月組中1只動物因瘤體尖端發出氣管分支而被后續排除。這項研究是基于一項正在進行的縱向調查，記錄了聚合物支架隨時間的吸收情況。因此，隨訪和終止的時間點不同，因為隨訪血管造影只能做兩次(一次在指定的隨訪間隔，一次在終止時)。

手術前,動物依次給予了乙酰丙嗪(0.15 mg/kg IV)、異氟醚(1-5% in 100% O2)、美洛昔康(0.4 mg/kg SQ)和丁丙諾啡(0.03 mg/kg SQ)。在手術過程中，對兔進行插管并在100%氧氣中維持2-3%異氟烷，持續監測心電圖數據、動脈壓、血氧飽和度和溫度。

在無菌條件下，根據之前發表的方法，在所有兔子中建立了側壁囊狀動脈瘤。簡單地說，暴露右側頸總動脈(RCCA)并在頭臂動脈分叉附近臨時夾閉。在離分叉4厘米處結扎RCCA，將24號血管導管逆行置入管腔。將大約0.6 mL 50:50的彈性蛋白酶 (~ 4 u/mgP和~ 25 mgP/mL)和0.5 M CaCl2的混合物通過導管注入隔離的RCCA段。經過20分鐘的孵育期后，在導管插入點近端將血管結扎，切斷兩個結扎點之間的遠端段，并去除臨時夾閉，使隔離的血管段重新得到灌注。關閉前，用生理鹽水沖洗該區域。然后采用4-0 vicryl縫合物分層縫合切口，并在動物恢復期間進行監測。另外兩劑丁丙諾啡和一劑美洛昔康用于術后鎮痛。

支架釋放和隨訪血管造影

動脈瘤形成后至少4周，進行支架置入手術。支架置入前一周，兔子無限期給予ASA (10 mg/kg, PO，每日)，并在支架置入后6個月給予氯吡格雷(10 mg/kg, PO，每日)。在手術當天，按照動脈瘤形成程序對動物進行麻醉，并在動脈內給予100 U/kg肝素。采用無菌技術,切開并遠端結扎了右側股動脈。在結扎處稍近側，置入了6 French(6F)血管鞘。插入6F導管和0.035英寸導絲并在透視下推送到升主動脈。使用100%碘化造影劑(Omnipaque 350)和OEC 980°C型臂透視X射線機器(General Electric)進行了頭臂動脈數字減影血管造影(DSA)。視野中可見測量參考物。一旦確認動脈瘤形成后，將微導管插入導引導管，并在0.014英寸微導絲的引導下進入右側鎖骨下動脈。將ReSolv支架通過微導管hub導入并通過微導管植入并釋放覆蓋動脈瘤頸部。移除微導管后，通過導引導管進行了支架植入后的DSA檢查。在植入10分鐘后，再次進行DSA檢查，以記錄支架內可能發生的任何延遲性血栓形成。最后，移除導引導管和血管鞘，采用4-0 vicryl縫合物分層縫合切口。動物恢復過程同上述描述。

在隨訪時間點，再次使用上述技術對動物進行麻醉。通過切開進入股動脈，并置入4 French (4F)鞘。一根4F導管在導絲引導下穿過主動脈弓，并造影獲得DSA圖像。移除導引導管和鞘，縫合股動脈切口，并按上述方法進行術后鎮痛。

血管造影分析

在支架植入前，使用數字減影血管造影(DSA)圖像測量了載瘤血管和動脈瘤的基線特征，包括載瘤血管直徑、動脈瘤高度、寬度、頸部尺寸和體積。對于其余的血管造影分析，使用在線調查的方式，將最終隨訪時獲得的支架植入前后的DSA圖像呈現給一位來自獨立機構、對隨訪時間不知情的執業介入神經放射專家。評估血管造影圖像的安全性(支架內狹窄、主血管和被覆蓋分支的通暢性、支架貼壁性)和有效性(動脈瘤閉塞)。

安全性的評估方式如下：根據改良的北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(NASCET)標準，將支架內狹窄分為輕度(0-49%)、中度(50-69%)或重度(70-99%)，其中中度或重度被認為是顯著性狹窄。采用基于Fitzgibbon通暢性評分的簡化評分系統，將載瘤血管和被覆蓋分支的通暢性評級為1級(通暢，無管腔內不規則)、2級(通暢伴中度管腔不規則)或3級(通暢伴嚴重的管腔不規則)。使用改良的三分評分法(基于Rouchaud等人的方法)，將支架貼壁情況分為良好(支架覆蓋的動脈>80%貼壁良好)、中等(支架覆蓋的動脈50%-80%貼壁良好)或較差(支架覆蓋的動脈＜50%貼壁良好)。

主要療效結果通過Raymond-Roy閉塞分級進行(RROC)評估，分為I級(完全閉塞)、II級(頸部殘余)或III級(動脈瘤殘余)。次要療效結果包括：O'Kelly Marotta (OKM)量表，其包括造影填充指標(A-動脈瘤完全顯影[>95%]、B-瘤體部分顯影[5-95%]、C-瘤頸殘余[<5%]或D-完全閉塞[0%])和淤滯指標(1-無淤滯，造影劑從動脈期到毛細血管期前就消失；2-中度淤滯，造影劑在靜脈期前消失；或3-明顯淤滯，造影劑在動脈瘤內持續至靜脈期及以后)。4F Flow diversion Predictive Score (4F-FPS)評價系統，根據入射血流(有[0分] vs無[2分])、動脈瘤殘余充盈(≥50%[0分] vs <50%[1分])、造影劑淤滯時間(動脈期或毛細血管期[0分] vs 靜脈期[1分])和動脈瘤形態(梭形[0分] vs囊狀[1分])評分，該評分已被證明可預測動脈瘤閉塞情況。根據既往文獻，認為滿意的血管造影閉塞為RROC I或II級、OKM填充評分C或D,或4F-FPS評分4或5。

結果

基線特征

在13只兔子中，每只動物都植入了1個支架；剩下的1只兔子需要植入2個重疊的支架，以確保合適地覆蓋動脈瘤頸部（每只動物平均植入1.08 ± 0.28個支架）。由于不透射線檢查設備出現技術問題，1只兔子的第0天影像資料因無法查閱以評估基線特征。對于其余兔子,支架植入前血管直徑的平均值為3.50 ± 0.40 mm，動脈瘤尺寸為高4.48 ± 1.50 mm、寬2.63 ± 0.72 mm、頸部尺寸3.18 ± 1.00 mm，體積為19.48 ± 12.69 mm³。血管造影隨訪時間范圍為1至18個月，中位時間為7.5個月，與之前動物和人體研究中報道的血流導向裝置相似。

安全性

在可供評估的12/14例支架植入后10分鐘的血管造影中（2例因不透射線檢查設備技術問題未進行造影)，未發現支架內出現延遲性血栓形成。對于安全性評估，所有14只兔子的隨訪血管造影均可查閱。對于所有受試動物，支架內狹窄程度被評為輕度(0-49%)，"支架貼壁性"被評為良好。92.9%(13/14)的病例載瘤血管通暢性被評為1級，僅7.1%(1/14)出現中度管腔不規則(評為2級)。所有被支架覆蓋的分支的通暢性(33/33)被評為1級。

有效性

所有14只兔子的隨訪血管造影均可用于療效評估。根據RROC評分標準，64.3%(9/14)的兔子被評為I級(完全閉塞)、21.4%(3/14)的兔子被評為II級(瘤頸殘余)、14.3%(2/14)的兔子被評為III級(動脈瘤殘余)(見表1)。根據主要療效終點評價，85.7%的病例表現出了充分血管造影閉塞情況。圖1詳細列舉了各隨訪組的RROC評分結果。

表1：在中位隨訪7.5個月后，對14例兔囊狀側壁動脈瘤置入ReSolv支架后的RROC、OKM和4F-FPS動脈瘤評估評分

圖1：RROC量表(A)、OKM量表(B)和4F-FPS量表(C)的得分隨隨訪時間(月)的變化呈最佳擬合(R2分別為0.31、0.28和<0.01)。每個點表示在指定的時間點上的一只兔子。為了使單個分數可視化，數據是抖動的

根據OKM評分標準，64.3%(9/14)的兔子被評為D級，7.1%(1/14)被評為C3級，14.3%(2/14)被評為C1級，7.1%(1/14)被評為B3級，7.1%(1/14)被評為B2級(見表1)。根據4F-FPS評分標準，85.7%(12/14)的兔子得分為5分，14.3%(2/14)得分為4分。因此，基于OKM量表，85.7%(12/14)被認為達到充分的閉塞，而基于4F-FPS量表，100%(14/14)被認為達到充分閉塞。圖1詳細列舉了各隨訪組的療效評分結果。

討論

金屬血流導向裝置(FDS)是在彈簧圈栓塞術引入之后被開發的，用于解決寬頸動脈瘤的治療難題以及外科夾閉術的較高并發癥率。2011年，Pipeline栓塞裝置(PED)(Medtronic, Irvine, CA, USA)首次獲得FDA批準。但使用受到基于患者年齡、動脈瘤部位和頸部特征的限制。PREMIER試驗證實了PED在141名患者中的療效，12個月隨訪時84%的動脈瘤達到RROC I級或II級。同樣地，Surpass SCENT試驗顯示75.5%的病例達到RROC I級或II級，而FRED關鍵性研究則在12個月時報告了80%的結果。

已商業化的血流導向裝置(FDS)存在一些主要問題，包括需要大面積金屬表面覆蓋(占器械總表面積的30-35%)來實現充分血流導向作用，這可能導致血栓栓塞并發癥，直到支架完全內皮化內嵌血管壁并覆蓋動脈瘤頸部。由于內膜增生引起的支架內狹窄也是支架引起動脈損傷的相關問題。血栓形成和新內膜增生可能引起血管狹窄和/或閉塞，從而導致缺血或卒中。FDS植入后發生重大或輕微卒中的發生率在2%到12%之間，而商業化FDS植入1年后出現顯著(>50%)支架內狹窄的發生率在2.9%到4.3%之間。新型支架材料(包括生物可降解聚合物)能夠在保持同等或更高療效的同時降低這些并發癥發生率，仍有待確定。

先前發表的關于新型混合聚合物-金屬血流導向裝置(FDS)的報告顯示，該裝置在體外和體內具有與金屬支架相當的即刻血流導向特性。在本研究中，我們以獨立觀察者的盲法評估了同一支架在兔子側壁動脈瘤模型中的中期體內安全性和療效。我們的結果顯示，根據主要療效終點RROC I級或II級評分，85.7%達到充分閉塞率。根據次要療效終點OKM和4F-FPS評分，分別有85.7%和100%的動脈瘤達到充分閉塞。在2例根據OKM評分未能達到充分閉塞的動脈瘤中，兩者4F-FPS評分均為5分，但隨訪時間較短(1個月和3個月)。圖2展示了相應的DSA圖像及其RROC和4F-FPS評分。如果4F-FPS評分在人體模型中的預測性(平均隨訪9個月時閉塞率98%)能夠轉化到該體內模型，則表明這兩例案例在更長時間后很可能達到OKM評分中充分閉塞的標準。

圖2：三位兔側壁動脈瘤在治療(A、C、E)和隨訪(B、D、F)時的數字減影血管造影(DSA)圖像，由不知道隨訪時間點的獨立觀察者根據Raymond-Roy和4F-FPS評分系統進行評估。比例尺的長度為5毫米。(A)兔1的治療。(B) 兔1的3個月隨訪。(C)兔2的治療。(D)兔2的6個月隨訪。(E)兔3的治療。(F) 兔3的3個月隨訪。

本研究的療效結果與之前研究金屬血路導向裝置(FDS)的前期臨床試驗結果相當。Fahed等人對兔子彈性蛋白酶動脈瘤模型中FDS治療后的動脈瘤閉塞進行了meta分析，發現1個月后充分閉塞率為79.2%，3個月后為73.5%，6個月后為96.7%，12個月后為66.7%。對已商業化FDS(如PED)的前期研究顯示，動脈瘤閉塞率高于Fahed等人的平均充分閉塞率；在中位隨訪3個月時，該裝置的第二代產品完全閉塞率達94%，不完全閉塞率為6%。這些結果與本研究的發現相似，本研究發現中位隨訪7.5個月時總體充分閉塞率為85.7%。

文獻中很少有其他關于生物可降解血流導向裝置(FDS)在兔模型中療效的研究。Nishi等人發表了關于一種48股聚乳酸(PLLA)生物降解FDS原型在17例兔囊狀動脈瘤中的結果。然而，他們研究中使用的支架在釋放后需要球囊擴張，這與本研究使用的ReSolv支架不同。在中位隨訪3個月時，他們觀察到總體充分閉塞率(完全閉塞或頸部殘余)為64.7%(11/17)。同一研究小組(Sasaki等人)最近的一項研究比較了他們第二代PLLA-FDS與鈷鉻合金FDS，在中位隨訪6個月時，充分閉塞率分別為57%和47%。

在安全性方面，我們的研究顯示所有載瘤動脈和被覆蓋分支均通暢，只有1例出現中度管腔不規則，沒有出現延遲性血栓。同樣，Nishi等人和Sasaki等人的研究也顯示所有分支血管完全通暢，沒有出現遠端動脈閉塞或血栓形成。盡管我們的研究，Nishi等人的研究以及Sasaki等人的研究都沒有對動物進行超過PLLA開始吸收的時間點(約1.5-2年，取決于具體材料特性)的長期隨訪，但生物可降解支架在兔動脈瘤模型中的中期安全性似乎是可接受的。我們實驗室正在進行更長期的研究,以評估這些支架在聚合物成分吸收期間及之后的安全性和療效。

這項研究存在幾個局限性,例如樣本量較小。不同隨訪時間點動物數量分布不均也限制了組間比較和動脈瘤閉塞率隨時間變化的分析。但值得考慮的是，這些研究結果類似于真實世界患者數據的采集，必須應對隨訪時間點和各組患者分布不均的情況。此外，本研究的設計也存在兩個局限性：首先，并不是所有的動物都在隨訪時間點被處死，這限制了潛在的更明確的組織學結果評估；二是缺乏以金屬血流導向裝置為對照組，無法直接比較ReSolv支架和現有商業化的血流導向裝置。最后，本研究使用定性評估量表來確定動脈瘤閉塞狀態，這具有一定主觀性，可能影響結果的可靠性。但基于血管造影的動脈瘤治療療效評估量表本質上都存在一定主觀性，并被廣泛應用于血流導向裝置治療的結果報告中。此外，本研究中對血管造影數據進行解讀的神經介入醫生是在盲法情況下進行，這有助于減少潛在偏倚。

總結

總之，新型聚合物和金屬混合的ReSolv支架在兔側壁囊性動脈瘤模型中顯示出令人振奮的血管造影安全性和治療效果，可與市售的金屬血流導向裝置相媲美。正在進行的長期研究將確定支架聚合物成分吸收后,動脈瘤、載瘤動脈和分支血管的最終結局。