生物等效性（BE）研究作為仿制藥獲批上市的核心環節，其嚴謹的研究過程和技術審評對于確保仿制藥與原研藥在生物利用度上的等效性至關重要。隨著仿制藥申報種類的日益復雜，審評工作面臨著新的挑戰，這要求我們在遵循特定法規和指導原則的基礎上，不斷創新和完善審評方法。

近日，CDE官網發布了《化學仿制藥生物等效性研究摘要》，該摘要自發布之日起實施，為以藥動學參數為終點評價指標的生物等效性研究提供了明確的指導。這份摘要的發布，使申請人在整理相關資料時能夠遵循統一的標準和要求，確保內容的完整性和規范性。通過明確資料整理的方式和內容涉及的范圍，申請人可以更加高效地準備相關材料，減少因不符合要求而導致的延誤和重復工作。同時，這份摘要的發布也方便了審評人員的工作，使他們能夠更快速地了解資料的整體結構和核心內容，提高審評效率和準確性，減少不必要的發補和溝通成本，有助于提升審評工作的質量和效率，本文和大家一起學習化學仿制藥生物等效性研究審評中需要特殊關注的幾個熱點問題，如有遺漏，歡迎大家留言補充。

一、生物等效性試驗定義和可接受標準

生物等效性定義為在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑的藥物吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。

目前，藥動學（PK）參數，特別是藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax），已成為評價受試制劑釋放與吸收速度及程度的核心終點指標。這些參數不僅反映了藥物在體內的動態變化，還直接關聯到藥物的療效和安全性。通過對比受試制劑與參比制劑的PK參數，我們能夠科學地評估兩者是否滿足預先設定的等效性標準。

在我國，監管機構通常推薦使用平均生物等效性（ABE）方法來進行生物等效性研究。ABE方法基于雙單側檢驗法，通過比較試驗藥物與參比制劑的平均藥動學參數差異，來判定兩者是否等效。在這一過程中，若設定Ⅰ類錯誤為0.05，則等同于要求藥動學參數差異的雙側90%置信區間（90%CI）落在接受范圍內。特別值得一提的是，NMPA對生物等效性有著嚴格的標準。它要求受試制劑與參比制劑的幾何均數比的90%CI必須落在80.00%~125.00%的范圍內。這一范圍確保了受試制劑與參比制劑在生物利用度上的高度一致性，從而保障了患者的用藥安全和療效。

針對不同類型的藥物，如一般藥物、高特異藥物以及窄治療指數藥物，生物等效性的評價方法和標準可能有所差異。但無論哪種藥物，都需要嚴格遵循相關法規和指導原則，確保研究過程和結果的科學性和可靠性。如下圖：

二、化學仿制藥生物等效性研究申報資料內容撰寫的注意事項

以下是選取了《化學仿制藥生物等效性研究摘要》法規中生物等效性研究審評中需要關鍵的若干問題部分內容展開的論述，示例是結合了法規要求、CDE培訓學習資料和部分公司經驗。

1.生物等效性研究的一般情況簡述

生物等效性研究涉及多個環節和單位，需嚴格遵循相關規定和倫理原則，確保研究的科學性、準確性和可靠性。同時，根據具體情況和藥物特性，可能存在豁免或特殊試驗安排的情況，需進行詳細說明和合理解釋。

【示例】

一、備案與登記信息

BE備案號：XXXXXX。

臨床試驗登記號：XXXXXX。

二、參與單位與組織

(1)臨床研究單位：負責試驗的具體實施，包括受試者的招募、篩選、給藥、觀察等。

(2)樣品分析單位：對采集的生物樣品進行分析，測定藥物在體內的濃度變化。

(3)數據管理單位：負責試驗數據的收集、整理、核對和存儲，確保數據的準確性和完整性。

(4)統計分析單位：對試驗數據進行統計分析，評估藥物制劑間的生物等效性。

(5)合同研究組織：若研究涉及委托第三方進行部分或全部工作，合同研究組織將承擔相應責任，確保研究的順利進行。

三、倫理審查與通過時間

倫理委員會的名稱及倫理通過時間將作為研究的重要記錄。

四、試驗時間安排

(1)BE試驗入組日期：標志著研究的正式開始，受試者開始接受篩選和入組。

(2)各周期給藥日期：詳細記錄每個試驗周期中的給藥時間，確保試驗的準確性和可重復性。

(3)BE試驗結束日期：研究完成所有預定任務，受試者完成所有隨訪和評估的日期。

(4)方法學驗證日期：對研究方法進行驗證，確保其準確性和可靠性的日期。

(5)生物樣品檢測日期：對采集的生物樣品進行檢測，獲取藥物濃度數據的日期。

2.研究設計簡述

生物等效性研究（BE研究）旨在評估兩種或多種藥物制劑在生物體內是否表現出相似的生物利用度。以下是關于BE研究設計的簡述，包括研究類型、受試者人群、給藥劑量、血樣采集時間點和清洗期設置及其依據。

【示例】

一、研究設計

BE研究通常采用隨機、開放、兩周期交叉設計，以最大限度地減少個體差異對結果的影響。通過交叉設計，每位受試者將接受兩種制劑的試驗，從而提供更直接和可靠的等效性評估。

二、研究類型

根據藥物特性和研究目的，BE研究可分為空腹和餐后兩種類型。空腹研究主要評估藥物在空腹狀態下的生物利用度，而餐后研究則關注餐后對藥物吸收的影響。根據藥物特性及臨床用藥情況，選擇適當的研究類型。

三、受試者人群

受試者應具備良好的健康狀況，符合藥物的適應癥要求，且無影響藥物吸收、分布、代謝和排泄的疾病。此外，年齡、性別和體重等因素也可能影響藥物的生物利用度。

四、給藥劑量

給藥劑量應根據藥物的臨床推薦劑量確定，以確保研究結果的臨床相關性。同時，考慮到藥物的安全性和耐受性，給藥劑量應在可接受的范圍內。在某些情況下，為了更全面地評估藥物的生物利用度，可能需要設置多個劑量組。

五、血樣采集時間點

血樣采集時間點的設置對于評估藥物的吸收速度和程度至關重要。通常，在給藥后的一段時間內，需密集采集血樣以捕捉藥物濃度隨時間的變化。采集時間點的選擇應基于藥物的藥代動力學特性，以確保能夠準確反映藥物的吸收和消除過程。

六、清洗期設置

清洗期的設置旨在消除前一周期藥物殘留對后一周期的影響。清洗期的長短應根據藥物的消除半衰期確定，以確保在開始下一周期給藥前，前一周期的藥物已完全從體內消除。

3.受試者簡述

簡述受試者類型（健康受試者或患者）、受試者篩選、入組及完成情況、受試者退出情況（列表說明受試者編號、退出原因、退出周期以及退出時采血情況等）。列表說明人口學分布情況

【示例】

本次生物等效性研究的受試者主要分為健康受試者和患者兩類，根據研究藥物的特性和目的，我們選擇了健康受試者作為主要研究對象。在篩選過程中，我們嚴格按照入選和排除標準，對候選受試者進行了詳細的體格檢查、病史詢問和實驗室檢查，最終確定了符合研究要求的受試者名單。

入組過程中，所有受試者均簽署了知情同意書，并接受了研究人員的詳細解釋和指導。研究期間，大部分受試者均按照研究方案完成了各項試驗任務，包括給藥、血樣采集和隨訪等。然而，也有少數受試者因各種原因退出了研究。具體情況如下表所示：

從人口學分布情況來看，本次研究的受試者涵蓋了不同年齡、性別和體重范圍的人群，具有一定的代表性。通過合理篩選和入組受試者，我們確保了研究結果的準確性和可靠性。

4.數據集劃分簡述

簡述PK參數集和BE集數據納入情況。如有受試者數據剔除或缺失，予以具體說明。

【示例】

數據集劃分情況（示例）

5.藥代動力學結果簡述

說明PK參數計算方法和所使用的軟件及版本號。以表格形式列出受試者給予受試制劑和參比制劑后的主要藥代動力學參數（包括Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC_%Extrap、Tmax、t1/2、Vd、CL、λz、F等），報告其均值、標準差等，并附平均血藥濃度-時間曲線、半對數曲線。空腹和餐后試驗分別列出。

【示例】

本次研究的藥代動力學參數計算采用了業界認可的軟件XXX，版本號為XX.X。我們嚴格遵循標準方法，確保數據的準確性和可靠性。以下是受試者接受受試制劑和參比制劑后的主要藥代動力學參數列表：

6.生物等效性結果簡述

說明生物等效性統計分析所使用的軟件及版本號。說明生物等效性評價方法（ABE或RSABE方法）及預設等效性標準。以表格形式分別列出空腹和餐后試驗主要PK參數（AUC0-t、AUC0-∞、Cmax等）的受試制劑和參比制劑幾何均值、受試制劑/參比制劑幾何均值比值及其90%置信區間或相應BE評價指標結果等信息。同時列出方差分析結果、Tmax檢驗結果。如有受試者數據剔除或缺失，應充分評估對生物等效性結論穩健性的影響。

【示例】

本次生物等效性研究的統計分析采用了XXX軟件，版本號為XX.X。為確保結果的準確性和可靠性，我們采用了ABE（平均生物等效性）方法進行生物等效性評價，并預設了等效性標準。以下是空腹和餐后試驗主要PK參數的統計結果：

【參考文獻】http://www.cde.org.cn、中國食品藥品監管、CDE培訓學習資料等