2024年4月23日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準Day One Biopharmaceuticals公司領銜研發的新分子實體藥物Ojemda（有效成分：Tovorafenib）上市，適用于年齡在6個月及以上攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的復發性或難治性兒童低級別神經膠質瘤(pLGG)患者。這是首個獲批用于BRAF融合/重排兒童低級別膠質瘤適應癥的II型RAF抑制劑。Tovorafenib 被FDA授予“突破性療法”和“罕見兒科疾病”稱號，并通過了FDA的優先審查評估。

圖1：Ojemda包裝

兒童低級別膠質瘤概況及發病機制

腦膠質瘤是指起源于腦神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，我國腦膠質瘤年發病率為5～8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。根據病理學特點，世界衛生組織將膠質瘤分為I-IV級，其中I-II級為低級別膠質瘤（low-grade gliomas，LGGs），III-IV 級為高級別膠質瘤（high-grade gliomas，HGGs）。

兒童中樞神經系統處在生長發育期，任何的外界因素的干擾，或者是先天因素不全，都有可能導致兒童患中樞神經系統（CNS）腫瘤，這是一種在兒童中非常常見的腫瘤，也是發病率第一位的兒童實體瘤，同時也是兒童癌癥相關死亡的首要原因。在兒童中樞神經系統腫瘤中，約有2/3都是腦膠質瘤，其中兒童低級別膠質瘤最常見。

兒童低級別膠質瘤（pLGG）是兒童中樞神經系統腫瘤中常見的一種類型，大約占兒童中樞神經系統腫瘤的30%-50%，好發于5-9歲的兒童，會對兒童及其家庭造成嚴重破壞，往往會奪走他們的視力、平衡和語言能力。其常見的病理類型包括毛細胞型星形細胞瘤（WHO分級I級）和彌漫型纖維性星形細胞瘤（WHO分級II級）。目前的研究表明，pLGG的病理機制主要涉及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路上的關鍵基因變異。

圖2：兒童低級別膠質瘤病理類型

MAPK級聯是調控細胞存活、增殖和分化的關鍵信號通路。MAPK信號通路有4條主要的分支路線，其中一條即RAS-RAF-MEK-ERK信號通路（MAPK/ERK通路），BRAF基因是這條通路的一部分，負責編碼一個傳遞細胞信號的RAF激酶蛋白。BRAF V600E突變、BRAF融合、BRAF重排都會導致MAPK信號通路持續性激活，驅動腫瘤發生，因此開發新型RAF抑制劑可以有效降低MAPK通路信號轉導，減緩腫瘤進展。

圖3：RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的調控機制

Ojemda作用機制和治療優勢

針對以上病理機制，FDA首先于2023年3月16日批準了Dabrafenib聯合Trametinib用于1歲及以上患有BRAF V600E突變且需要全身治療的兒童低級別膠質瘤（pLGG）兒科患者，這是首個獲批用于BRAF V600E突變兒童低級別膠質瘤適應癥的一線治療方案。然而，這種I型BRAF抑制劑--無論是單獨使用還是與MEK抑制劑聯用，都不適用于治療攜帶BRAF融合的腫瘤患者。

在此之前，由BRAF融合/重排導致的pLGG患者還沒有獲FDA批準的藥物。Ojemda是首個也是唯一一個經FDA批準用于治療BRAF融合或重排pLGG的藥物。Ojemda是一種高度選擇性的II型RAF激酶抑制劑，可抑制攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的腫瘤的生長，這是一種新的靶向治療方案。

圖4：Ojemda結構式

Ojemda獲批依據

FDA加速批準Ojemda上市是基于一項關鍵性開放標簽II期FIREFLY-1（NCT04775485）臨床試驗數據，該實驗旨在評估Ojemda單藥治療RAF改變、復發/難治性pLGG或晚期實體瘤兒童、青少年和成人患者的安全性和有效性。該試驗共招募了137名復發或難治性BRAF改變的pLGG患者，分為兩個研究臂。試驗臂1共招募了77名患者，用于Ojemda有效性分析。試驗臂2從新增的60例患者中評估Ojemda的安全性數據。主要療效指標為總反應率（ORR）——根據小兒神經腫瘤低級別膠質瘤反應評估（RAPNO LGG）進行獨立審查，得出完全反應（CR）、部分反應（PR）或輕微反應（MR）的患者比例。

結果顯示，77名患者的最佳ORR為51%（95%CI：40-63），其中包括28%的PR和11%的MR。在64例BRAF融合或重排患者中，OJEMDA的ORR為52%，在12例BRAF V600突變患者中，OJEMDA的ORR為50%。45名既往接受過MAPK靶向治療的患者的ORR為49%，31名既往未接受過MAPK靶向治療的患者的ORR為55%。對137例復發或難治性pLGG患者進行了OJEMDA安全性評估，大多數不良反應為1級或2級。以上試驗結果表明OJEMDA具有良好的安全性和有效性。

圖5：Ojemda臨床試驗結果

Ojemda重要臨床研究

本次FDA的批準是基于Ojemda一項關鍵II期臨床研究中表現出的積極結果（NCT04775485），這項臨床研究評估了Tovorafenib在RAF改變、復發或進行性低級別膠質瘤和晚期實體瘤兒童患者中的安全性和有效性，此外在世界范圍內Ojemda開展十幾項臨床研究，充分評估了其藥效學、藥代動力學、安全性、有效性、耐受性、藥物聯合應用等，以下歸納了部分Ojemda重要的臨床研究。

圖6：Ojemda重要的臨床研究

總結

Ojemda是首個也是唯一一個經FDA批準用于治療BRAF融合或重排pLGG的II型RAF抑制劑，這種新的靶向治療方案為患有復發或難治性pLGG的兒童帶來希望，每周口服一次的使用方式使得Ojemda具有很好的患者適應性和依從性。“對于患有pLGG的兒童和家庭來說，這是一個激動人心的時刻，如果病情惡化，他們以前幾乎沒有治療選擇。”兒童腦腫瘤基金會總裁Courtney Davies 在說，“Ojemda的獲批可以滿足那些日常生活和長期健康狀況受到pLGG嚴重影響的兒童。新的治療方案能為患兒及其家庭帶來潛在的益處，這一點至關重要。這里有太多值得慶祝的事情。”

參考資料：

[1]FDA官網：https://www.fda.gov/

[2]Day One Biopharmaceuticals官網：https://www.dayonebio.com/

[3]Kilburn, L.B., Khuong-Quang, DA., Hansford, J.R. et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med 30, 207–217 (2024).

[4]Poulikakos PI, Sullivan RJ. Molecular Pathways and Mechanisms of BRAF in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2022;28(21):4618-4628.