包裝材料的相容性研究，研究內容包括可提取物研究、安全性評價、分析方法驗證、吸附研究、浸出物研究。

包裝材料相容性研究案例：

信息收集評估

根據項目的包裝材料信息、生產工藝信息、與產品相關的關鍵參數（如：規格、給藥方式、日最大攝入量等）制定包材相容性的研究方案。

提取試驗

充分考慮產品在生產、貯藏、運輸和使用過程中可能面臨的極端條件，選擇合理的提取條件對包裝材料進行提取，并與閾值進行比較，確定潛在的浸出物。

提取試驗一般采用7種提取溶劑對包裝材進行提取試驗：

4%乙酸、

0.9%氯化鈉（pH8.0）、

0.1mol鹽酸（pH2.5）、

0.9%氯化鈉（pH8.0）復溶藥液、

5%葡萄糖復溶藥液、

50%乙醇、

甲醇

采用經驗證的ICP-MS、HPLC、UPLC-MS/MS、GC-MS對包裝材料中的元素和有機物進行分析，并篩選出潛在的浸出物待進行毒理學評估。

1.元素

元素雜質主要研究 ICH Q3D推薦的24種元素（Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr）和《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》中重點關注的10種元素（Pb、Co、Cd、As、Li、Sb、Ba、Fe、Zn和Cr）及玻璃生產工藝中可能加入的元素（Ti、Mn、Mg等）和預示玻璃脫片的3種元素（B、Si、Al），共計37種。采用允許的每日最大暴露量（PDE）進行評價，元素的限值根據產品的用法用量進行計算?？紤]提取試驗分析方法的不確定度，參考ICHQ3D，引入控制閾值（30%限值）對提取試驗元素的結果進行評價。

2.有機物

對于包材提取的有機物，主要研究《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》推薦的化合物，包括多環芳烴、亞硝胺類、抗氧劑、塑化劑、硫化劑、苯并噻唑、2-巰基苯并噻唑、二硫化四甲基秋蘭姆、二苯胺、2-乙基己醇、二甲胺、二乙胺、三苯基氧化膦，以及四氯乙烯類半揮發性有機化合物和硅氧烷類物質。

由于可提取物中的有機化合物成分未知，無法找到合適的限值來進行評價，因此參考PQRI和《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》推薦的安全性評估閾值（SCT）來進行初步評價。

由于SCT無法直接應用于儀器分析，因此在有機化合物的分析中，使用SCT并結合產品的用法用量轉換成分析評價閾值（AET）?？紤]分析方法的不確定度，參考《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》，引入50%不確定度進行AET的計算并對提取試驗有機化合物的結果進行評價。

3.特殊有機物

對于毒性特別強的物質，如亞硝胺類、PAHs或2-MBT屬于強致癌的物質，參考以下指導原則：

BS EN 12868:2017規定彈性體中亞硝胺類物質浸出量不得超過0.01mg/kg；

AfPS-GS-2014-01-PAK-EN規定彈性體中每一種多環芳香烴物質浸出量不得超過0.2mg/kg；

BS EN 1400-3:2002規定彈性體中2-MBT浸出量不得超過8mg/kg。

安全性評價

對浸出物進行PDE值的評判，并確認浸出物的日攝入量是否安全。

本研究采用PDE法、AI法或TTC法對包裝材料中的潛在浸出物進行毒理學評估。

元素通過PDE法進行評估，并根據產品信息計算限值，超過限值的元素、法規及指導原則中關注的元素、產品中關注的元素和生產工藝中關注的元素會作為目標物進行浸出物研究。

有機物先采用PDE法、AI或TTC法得到相應的限值，然后根據待評估有機物的限值和其最大測得結果計算得出MOS。MOS小于1.0的有機物將作為目標物進行浸出物研究；MOS大于等于1.0的有機物將結合法規及指導原則的要求、產品信息和生產工藝，選取目標物進行浸出物研究。對于特殊有機化合物，如果MOS小于1.0，則需要進行毒理學風險評估。

1、PDE法

PDE法通過待評估有機物的NO[A]EL或LO[A]EL進行計算得到。

PDE的計算公式為：

PDE=NO[A]EL×BW×F0÷(F1×F2×F3×F4×F5×F6)或PDE=LO[A]EL×BW×F0÷(F1×F2×F3×F4×F5×F6)。

其中BW為質量調整系數，ICH推薦的體重為50kg。

F0為給藥頻率折算因子。

F1=種間差異不確定因子。

F2=人類種內差異。

F3=暴露時間推算時的不確定因子。

F4=嚴重毒性的不確定因子。

F5=沒有NOEL值時的不確定因子。

F6=口服途徑折算到注射途徑或吸入途徑的不確定因子。

參考APIC1的指導原則，NOEL也可通過LD50進行換算，NOEL的計算公式為：NOEL=LD50÷2000。

對于吸入途徑數據，計算公式如下：

PDE=日劑量×BW÷(F1×F2×F3×F4×F5)

日劑量=連續暴露劑量×呼吸量÷體重

連續暴露劑量=NO[A]EC×暴露時長/天×暴露天數/周÷(24小時/天×7天/周)或連續暴露劑量=OEL×暴露時長/天×暴露天數/周÷(24小時/天×7天/周)。

根據ICH，人體重為50kg，呼吸量為28800L/天；大鼠體重為425g，呼吸量為290L/天；小鼠體重為28g，呼吸量為43L/天；豚鼠體重為500g，呼吸量為430L/天；獼猴體重為2.5kg，呼吸量為1150L/天；兔子體重為8kg，呼吸量為1440L/天；狗體重為11.5kg，呼吸量為9000L/天。

2、AI法

2.1TD50法

根據試驗動物的致癌性數據（例如TD50值）計算化合物的AI。將TD50除以50000，再乘以人體體重，就可以線性外推到10-5的腫瘤發生率下的劑量（10-5為可接受的終生致癌風險水平）。計算公式如下：

AI=TD50×BW÷50000

2.2SF法

根據腫瘤發生的SF（1mg/kg/天劑量下的癌癥發生率）計算化合物的AI。將10-5除以SF，再乘以人體體重，就可以線性外推到10-5的腫瘤發生率下的劑量（10-5為可接受的終生致癌風險水平）。計算公式如下：

AI=10-5×BW÷SF

3、TTC法

如果無法找到PDE數據或安全性試驗數據，可以采用TTC法對待評估有機物進行評估。TTC法有Cramer法和ICH M7法：Cramer法通過分析有機物的結構進行分類，類別有基因毒性類、有機磷酸酯類及氨基甲酸酯類、I、II和III類，其中I、II和III類的風險基于50kg的平均體重，結合口服途徑換算到注射途徑或吸入途徑的不確定因子（10）進行調整評估；ICH M7法通過藥品的治療周期對誘變雜質進行分類。

4 、MOS法

MOS是化學風險評估中非常重要的概念，用于評估化合物暴露風險。根據FAO/WHO，MOS是應用健康限值（如：ADI或ARfD）除以估計暴露值來進行計算的。如下：

MOS=健康限值÷估計暴露值

當MOS<1.0時，就會引起對消費者保護是否充分的擔憂。

在本評估中，MOS=限值÷最大測得值

元素

在ICH Q3D中已有推薦PDE值的元素將直接用PDE值進行毒理學評估。

測試結果超過控制閾值的元素，如果無推薦PDE值，可繼續通過PDE法進行毒理學評估。超過PDE的元素將作為目標物進行浸出物研究；未超過PDE的元素將結合法規及指導原則的要求、產品信息和生產工藝，選取目標物進行浸出物研究。

有機物

有機物首先采用PDE法進行毒理學評估，如果無法獲得PDE數據或安全性試驗數據可采用TTC法進行評估。MOS小于1.0的有機物將作為目標物進行浸出物研究；MOS大于等于1.0的有機物將結合法規及指導原則的要求、產品信息和生產工藝，選取目標物進行浸出物研究。對于特殊有機化合物，如果MOS小于1.0，那么，先進行風險評估。經風險評估后，若MOS大于等于1.0，則不需要選為目標物進行浸出物研究；若MOS小于1.0，則需要選為目標物進行浸出物研究。

PDE或AI的計算結果為連續計算值，單位為μg/天。如果除不盡，保留小數點后2位，四舍五入。如果計算結果太小以致修約規則不適用，單位將轉化為ng/天。

方法學設計和驗證

根據中國藥典2020年版和國內外相關指導原則，對檢測方法進行方法學驗證，包括專屬性、檢測限/定量限、線性和范圍、準確度（回收率）、精密度、溶液穩定性等

專屬性：空白溶液和供試品溶液在目標峰處無明顯干擾；

檢測限：S/N＞3

定量限：S/N＞10

定量限＜50%限度

線性和范圍：在濃度范圍內，線性相關系數r應不低于0.990；

準確度（回收率）：3個濃度水平，雜質的回收率均應在80%~120%之間，且9份回收率RSD≤10%。

重復性：6份加標樣品溶液RSD≤10%

中間精密度：12份加標樣品溶液RSD≤25%。

溶液穩定性：供試品加標溶液和對照品溶液在室溫放置2，要求8h后的面積與0h面積進行比較，比值在80%-120%之間。

耐用性：改變儀器條件后，樣品加標溶液與對照品溶液峰面積的比值在80%-120%之間。

遷移試驗

使用經驗證的檢測方法，對穩定性樣品進行檢測。通過pH值、元素雜質和有機物檢測、玻璃內表面觀察，對包材進行評估。

采用經驗證的方法對3批穩定性樣品（時間點：0月、加速6月、長期6月）中的元素、有機物和玻璃內表面進行分析；

各批次樣品在加速6月、長期6月的pH值如果滿足要求，則初步證明包材中未有明顯物質遷移至藥品中。

鋰（Li）、硼（B）、鋁（Al）、硅（Si）、釩（V）、鉻（Cr）、鐵（Fe）、鈷（Co）、鎳（Ni）、銅（Cu）、鋅（Zn）、砷（As）、鎘（Cd）、銻（Sb）、鋇（Ba）、汞（Hg）、鉛（Pb）如果小于控制閾值（30%限值）；有機物如果未檢出；玻璃內表面如果無脫片和侵蝕。證明包材中未有明顯物質遷移至藥品中。

吸附試驗

通過藥品穩定性含量檢測數據，判斷包材對藥品是否有吸附。

結論      

由提取、遷移和吸附試驗數據，結合安全性評價，評估產品與包材的相容性。

參考文獻

1、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》

2、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》

3、中國藥典2020年版

4、BS EN 12868:2017

5、AfPS-GS-2014-01-PAK-EN

6、BS EN 1400-3:2002