內(nèi)容提要：隨著人工肩關(guān)節(jié)假體置換術(shù)的推廣及其在臨床使用的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯，該類產(chǎn)品的申報(bào)量與日俱增。文章結(jié)合人工肩關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品特點(diǎn)，同時(shí)，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人提交的申報(bào)資料中需要重點(diǎn)關(guān)注的產(chǎn)品技術(shù)要求、風(fēng)險(xiǎn)管理資料、產(chǎn)品性能研究、生物相容性評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)等方面的相關(guān)要求進(jìn)行分析總結(jié)，并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范注冊(cè)申報(bào)資料提供意見和建議，提高注冊(cè)申報(bào)效率。
關(guān) 鍵 詞：人工肩關(guān)節(jié)假體 技術(shù)審評(píng) 醫(yī)療器械 注冊(cè)與監(jiān)管
肩關(guān)節(jié)是人體上肢最大的關(guān)節(jié)，也是全身最靈活的球窩關(guān)節(jié)，可作屈，伸、收、展、旋轉(zhuǎn)及環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，在人類日常生活中起著至關(guān)重要的作用。隨著老齡化進(jìn)展，以及交通意外及運(yùn)動(dòng)損傷等因素，肩關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病率逐年上升，當(dāng)出現(xiàn)明顯肩關(guān)節(jié)疼痛和功能受限的原發(fā)性和繼發(fā)性盂肱關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肩袖損傷所致的終末期骨關(guān)節(jié)病與嚴(yán)重的肩部創(chuàng)傷及并發(fā)癥時(shí)，往往需要通過人工肩關(guān)節(jié)置換術(shù)（Total Shoulder Arthroplasty，TSA）來進(jìn)行治療，逐漸成為現(xiàn)代肩關(guān)節(jié)外科治療的核心之一[1]。
1.人工肩關(guān)節(jié)假體簡(jiǎn)介
TSA 所使用的肩關(guān)節(jié)假體，其根據(jù)人體肩關(guān)節(jié)的形態(tài)、構(gòu)造及功能設(shè)計(jì)，通過外科手術(shù)植入人體，代替病損的肩關(guān)節(jié)，以緩解肩關(guān)節(jié)疼痛，通過其關(guān)節(jié)面的幾何形狀限制關(guān)節(jié)在一個(gè)或多個(gè)平面內(nèi)的平移和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，達(dá)到恢復(fù)肩關(guān)節(jié)功能的目的[2]。人工肩關(guān)節(jié)假體通常包括肱骨部件（如肱骨頭、肱骨柄、肱骨襯墊、肱骨托）、關(guān)節(jié)盂部件（如肩盂襯墊、肩盂托、肩盂頭、固定螺釘），按照產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可分為解剖型肩關(guān)節(jié)假體、倒置型肩關(guān)節(jié)，如圖1 所示，其通常由鈷鉻鉬合金、鈦合金、超高分子量聚乙烯、陶瓷材料制成。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品為第Ⅲ類醫(yī)療器械，其分類編碼為13-04-03。
圖1. 人工肩關(guān)節(jié)假體典型結(jié)構(gòu)示意圖
2.人工肩關(guān)節(jié)假體評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)
根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及相關(guān)注冊(cè)法規(guī)要求，從產(chǎn)品的安全性、有效性方面，以下將概述人工肩關(guān)節(jié)假體注冊(cè)時(shí)的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)[3,4]。
2.1 產(chǎn)品命名
本次修訂的醫(yī)療器械化學(xué)和物理性能研究資料要求，與原43號(hào)文相比，增加了對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入來源和臨床意義的考量。申請(qǐng)人在提交該部分資料時(shí)，應(yīng)注意研究?jī)?nèi)容的充分性、研究報(bào)告的完整性以及研究方法的科學(xué)性。例如，研究?jī)?nèi)容應(yīng)考慮申報(bào)產(chǎn)品所需開展的所有研究項(xiàng)目，應(yīng)能充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品的各項(xiàng)有效性和安全性指標(biāo)，對(duì)于可以客觀判定成品的功能性、安全性的指標(biāo)需考慮規(guī)定在產(chǎn)品技術(shù)要求中，明確的性能指標(biāo)應(yīng)提供指標(biāo)的確定依據(jù)；研究報(bào)告一般要包括研究目的、研究方法、研究結(jié)果和結(jié)論，對(duì)于研究方法，如果某一標(biāo)準(zhǔn)是完全適用于申報(bào)產(chǎn)品的，申請(qǐng)人可以直接采用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行研究，但如果申報(bào)產(chǎn)品僅是參考某一標(biāo)準(zhǔn)，需在標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上對(duì)方法進(jìn)行調(diào)整，則需要考慮調(diào)整的科學(xué)性和合理性，若申請(qǐng)人選擇自定義的研究方法，則需要提供各項(xiàng)參數(shù)設(shè)定的依據(jù)，如果是參考文獻(xiàn)中的方法，需考慮文獻(xiàn)對(duì)產(chǎn)品的普遍適用性。人工肩關(guān)節(jié)假體的命名宜采用最新版《醫(yī)療器械分類目錄》或相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或結(jié)合產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、適用部位、結(jié)構(gòu)組成為依據(jù)命名，同時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等法規(guī)的相關(guān)要求也應(yīng)符合，可增加表述假體類型、固定方式等特征詞，例如解剖型/倒置型肩關(guān)節(jié)假體、骨水泥型/非骨水泥型肩關(guān)節(jié)假體等。
2.2 產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格
申報(bào)產(chǎn)品如存在多種型號(hào)規(guī)格，需明確各型號(hào)規(guī)格之間的差別，對(duì)其結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、功能、產(chǎn)品特征等方面需要加以描述，注冊(cè)申請(qǐng)人宜采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表。根據(jù)產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸，可參考YY/T 0963《關(guān)節(jié)置換植入物 肩關(guān)節(jié)假體》標(biāo)準(zhǔn)要求，例如肱骨頭的關(guān)節(jié)面半徑、偏心距等，肱骨柄的直徑、長(zhǎng)度、頸干角、帶領(lǐng)部件的孔徑和孔數(shù)，關(guān)節(jié)盂部件的高度、厚度、關(guān)節(jié)面半徑、傾角、偏心距等，以便識(shí)別產(chǎn)品規(guī)格特征、關(guān)節(jié)面限制程度、結(jié)構(gòu)和配合的重要尺寸。
2.3 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料，如GB/T42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，并對(duì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、制造過程、滅菌、運(yùn)輸、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各環(huán)節(jié)安全特征進(jìn)行充分識(shí)別，從有關(guān)植入過程的危險(xiǎn)（源）、由疲勞或功能失效所引起的危險(xiǎn)，如肩關(guān)節(jié)假體不穩(wěn)/脫位、松動(dòng)、組件分離、假體斷裂、組件尺寸不匹配、襯墊磨損等失效風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
2.4 產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，如《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》以及和產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，并結(jié)合產(chǎn)品具體適用相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如YY/T 0963《關(guān)節(jié)置換植入物 肩關(guān)節(jié)假體》）的相關(guān)要求以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，選擇適用項(xiàng)對(duì)各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行制定，以保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控[5]。
人工肩關(guān)節(jié)假體在技術(shù)要求中性能指標(biāo)所列項(xiàng)目包括：外觀、表面缺陷、表面粗糙度（關(guān)節(jié)面、涂層、錐連接部位分別制定）、尺寸及公差、金屬涂層形貌（厚度、孔隙率、平均孔隙截距）；對(duì)于磷酸鈣/ 金屬復(fù)合涂層，明確雙涂層厚度、涂層靜態(tài)力學(xué)性能（拉伸強(qiáng)度和剪切強(qiáng)度）、關(guān)節(jié)盂鎖定機(jī)制靜態(tài)剪切（如適用）、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)范圍（按照假體系統(tǒng)進(jìn)行申報(bào)時(shí)）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。
在技術(shù)要求附錄中，需明確產(chǎn)品金屬材料的化學(xué)成分、內(nèi)部質(zhì)量、力學(xué)性能、顯微組織等指標(biāo)，以及超高分子量聚乙烯和陶瓷材料的理化性能等指標(biāo)及符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于磷酸鈣/金屬復(fù)合涂層，明確金屬涂層的孔隙率和平均孔隙截距。
2.5 研究資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，提供產(chǎn)品材料、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)范圍、部件表面處理、產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)靜/ 動(dòng)態(tài)性能、體外磨損等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：
2.5.1 化學(xué)/材料表征研究
人工肩關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品使用的金屬材料（如鈦合金、鈷鉻鉬合金等），需明確其材料牌號(hào)，提供符合所用材料對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)規(guī)定的研究資料，如化學(xué)成分、顯微組織、力學(xué)性能、耐腐蝕性能（如使用不銹鋼材料）等研究資料。對(duì)于產(chǎn)品使用的超高分子量聚乙烯材料，在滿足YY/T 0963《關(guān)節(jié)置換植入物 肩關(guān)節(jié)假體》、GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1 部分：粉料》、GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2 部分：模塑料》、YY/T 0811《外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標(biāo)準(zhǔn)要求》等標(biāo)準(zhǔn)的前提下，需針對(duì)產(chǎn)品所用材料的特點(diǎn)，針對(duì)材料自身的特點(diǎn)（如交聯(lián)、添加抗氧化劑等）選取適用項(xiàng)目提供研究資料。對(duì)于產(chǎn)品使用的陶瓷材料，需明確其物理化學(xué)性能，需提供符合所用材料對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)規(guī)定的研究資料。
2.5.2 產(chǎn)品物理和機(jī)械性能研究
對(duì)于產(chǎn)品的機(jī)械性能研究，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品在各項(xiàng)試驗(yàn)中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、規(guī)格尺寸等因素，進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)項(xiàng)目測(cè)試研究：①組合式部件連接可靠性研究，包括錐連接部位固定強(qiáng)度、組件鎖定強(qiáng)度、微動(dòng)腐蝕；②人工肩關(guān)節(jié)假體運(yùn)動(dòng)范圍；③人工肩關(guān)節(jié)假體磨損性能；④關(guān)節(jié)盂松動(dòng)或分離動(dòng)態(tài)研究；⑤部件動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)，包括肱骨柄疲勞、肱骨托/ 肩盂托疲勞；⑥固定螺釘力學(xué)性能；⑦肱骨部件與縫線配合使用性能研究；⑧陶瓷肱骨頭破碎研究；⑨關(guān)節(jié)面運(yùn)動(dòng)限制性研究。
注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)研究，同時(shí)應(yīng)注意選取申報(bào)產(chǎn)品的最差情況開展試驗(yàn)，并提供最差情況選擇依據(jù)。
以肱骨柄動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)為例，該試驗(yàn)是根據(jù)肱骨柄臨床植入位置（冠狀面和矢狀面的傾角和包埋位置）將肱骨柄柄部嵌入測(cè)試夾具中，模擬盂肱關(guān)節(jié)作用力大小和方向，通過肩盂頭或肱骨頭旋轉(zhuǎn)中心施加循環(huán)載荷，明確施加載荷與肩胛平面和肱骨矢狀面的角度，并提供支持性資料分析論證所確定的循環(huán)次數(shù)、疲勞極限的可接受性。必要時(shí)，需在不同的載荷水平下建立F-N 曲線，確定產(chǎn)品的疲勞極限。最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期性能、設(shè)計(jì)特點(diǎn)、相應(yīng)測(cè)試方法，采用有限元分析或其他已驗(yàn)證的方法進(jìn)行，需考慮肱骨柄幾何尺寸（頸干角、厚度、寬度）、肱骨頭/ 肱骨托/ 肩盂托的規(guī)格尺寸、錐連接偏置和龍骨傾角以及肱骨襯墊/ 肩盂襯墊的規(guī)格尺寸（如厚度、關(guān)節(jié)面直徑）等因素對(duì)于試驗(yàn)加載力臂的影響，注冊(cè)申請(qǐng)人提供最差情況選擇的依據(jù)。
對(duì)于人工肩關(guān)節(jié)假體的磨損試驗(yàn)，其最差情況產(chǎn)品的選擇，需考慮假體類型、設(shè)計(jì)特點(diǎn)、材料、規(guī)格尺寸（如肩盂襯墊/ 肱骨襯墊厚度、肱骨頭/ 肩盂頭直徑、關(guān)節(jié)面曲率半徑間隙等）、關(guān)節(jié)面接觸應(yīng)力和接觸面積、運(yùn)動(dòng)學(xué)、滑動(dòng)距離等影響因素[6]。
2.5.3 生物學(xué)特性研究
人工肩關(guān)節(jié)假體的生物學(xué)特性研究需涵蓋終產(chǎn)品及其涂層，根據(jù)GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[6] 及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》的系統(tǒng)方法框圖及相關(guān)的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，充分考慮磨損、微動(dòng)腐蝕等因素的影響；同時(shí)，豁免或?qū)嵤┥飳W(xué)試驗(yàn)的理由應(yīng)予以明確，以及對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果也應(yīng)關(guān)注。必要時(shí)，按照GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)中的方法開展試驗(yàn)研究，生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入、材料介導(dǎo)的致熱性等，以此評(píng)價(jià)人工肩關(guān)節(jié)在人體使用的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
2.6 臨床評(píng)價(jià)資料
人工肩關(guān)節(jié)假體不屬于豁免臨床評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，對(duì)其進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照注冊(cè)法規(guī)要求，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。相關(guān)評(píng)價(jià)路徑包括：①申請(qǐng)人如采用同品種醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)，需要從基本原理、適用范圍、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性等方面，評(píng)價(jià)臨床使用的安全有效性，詳見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行搜集分析總結(jié)后用于支持申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能、安全性和/ 或有效性的要求。②申請(qǐng)人若開展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》，并參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素。③申請(qǐng)人如提供境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容提交資料。
2.7 產(chǎn)品清洗和滅菌研究
對(duì)于人工肩關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)的清洗驗(yàn)證，應(yīng)明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過程和步驟，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。對(duì)生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。
注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和供貨狀態(tài)等，對(duì)產(chǎn)品的滅菌工藝開展研究，產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品，如以滅菌包裝交付的產(chǎn)品，根據(jù)不同的滅菌方式提供相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，需明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，并提供驗(yàn)證資料，采用其他滅菌方法的需提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過程控制報(bào)告。
3.思考與展望
本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的情況，對(duì)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中風(fēng)險(xiǎn)管理資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品性能研究、生物相容性評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)等方面的相關(guān)要求進(jìn)行了歸納總結(jié)，指出了該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)和產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中需要關(guān)注的地方，并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范注冊(cè)申報(bào)資料提供意見和建議，希望為我國(guó)該類產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)人和產(chǎn)品研究人員提供參考和借鑒。
