一、前言
2019年10月15日和2020年5月14日國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）先后發布了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》的征求意見稿和正式通稿，國內注射劑領域諸多藥企通過一致性評價拿到了生產批件，其過程是艱辛的，其中不乏有許多藥企在一致性評價的過程中收到了發補意見，發補意見中針對注射劑這塊有許多共性問題，而注射劑可抽取體積和過量灌裝的研究在其中尤為典型。由于沒有明確的指導原則，導致藥企這部分的研究數據相對缺乏且合理性并不是十分的完善。2023年9月28日CDE發布了《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》的通知。至此，注射劑過量灌裝的研究有了稍許眉目，但在該指導原則的征求意見稿中部分內容些許含糊，容易造成誤解，現以該指導原則為基礎上加以實際研發中的案例對該指導原則淺析解讀。
二、背景
臨床注射劑用藥過程中，需將安瓿瓶及西林瓶包裝的注射劑及凍干粉針復溶轉移出來使用，由于受固有內在因素的影響（包裝材質、液體黏度、操作因素等）原有灌裝量總會多多少少的殘留在包裝容器內，達不到臨床用藥量。灌裝量過多，臨床使用過程中即使可以達到標示量，但剩余的藥品過多則可用作部分劑量或第二劑量，如果注射劑可抽取含量達不到標示含量，則臨床用藥不得不少劑量使用或使用額外小瓶來“滿足”標示量，從而造成了用藥污染及錯用風險！綜上可知，需對注射劑規定其灌裝量的上限和下限，以滿足臨床用藥需求，推薦的過量體積足以滿足臨床用藥過程中損失的體積，確保每支（瓶）產品的實際給藥劑量均不低于標示量，現結合實例和《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》探討下在注射劑的研發過程中如何充分且合理制定注射劑的灌裝上下限。
三、適用范圍及設定方法
首先明確一點的是該指導原則僅適用于化學仿制藥安瓿瓶或西林瓶注射劑的上市申請和上市后可能影響灌裝體積的變更研究等，不涉及其它包裝的類型。
化學仿制藥注射劑前期資料調研相對來說是比較重要的，應盡可能多方面多途徑的獲取參比制劑的信息，嘗試著與所研參比制劑“交朋友”充分調研參比制劑的信息（公開審評報告和說明書等）根據目前所查的有關資料，對所研參比制劑有個大致的了解，并對參比制劑的裝量、灌裝量、可轉移體積及藥液的濃度，裝量差異進行詳細的研究，綜合分析參比制劑的過量灌裝情況。接下來分別對注射液及注射用無菌粉末結合實例及自己的想法詳細說明其灌裝量上下限設定的大致流程。
3.1注射液
2023.11.13發布的征求意見稿給出的意見是申請人可按下式計算注射液灌裝量的范圍：
①：灌裝量下限=標示裝量+過量體積（ml）
②：灌裝量上限=標示裝量×合理論證系數+過量體積（ml）
現對上述CDE推薦設定注射液灌裝量上下限的公式逐一拿出來對其進行分析。對于上式灌裝量下限的制定，標示裝量參比制劑的說明書一般會給出，也就是說我們所不確定的是過量體積的數值，這部分數值的確定USP<1151>給出了流動液體和黏性液體的建議灌裝體積。藥典2020版三部通則0102注射劑也明確給出注射劑的灌裝標示量不大于50ml時可參考適當增加裝量，可以理解為推薦的過量體積足以滿足可抽取和給藥的標示體積，我想USP給出推薦的增加裝量自有它的道理所在，一定是經過大量的實驗數據支持，模擬臨床給藥方式充分合理的將人為因素，容器因素等考慮在內才給出的合理推薦量。
在和身邊的朋友交流時，在沒有給出明確的指導原則確定灌裝量的最低限度時一般根據抽提損失實驗結果來決定灌裝量下限。例如，注射液給出的標示量為5ml，模擬臨床給藥抽提發現其平均抽提損失為0.2ml，則需定最低限度為5.2ml，個人認為確定最低灌裝量的一個原則一定要圍繞確保每瓶（支）產品的給藥劑量均不低于標示量去合理的設計實驗，本人覺得通過該試驗方法設定最低灌裝量是有風險的，大家可以細看實驗步驟，考慮到臨床用藥，它制定的最低限度是剛好滿足說明書所給的標示量，如果剛好卡著這根“紅線”是極其很大概率達不到這根“紅線”的，它是有風險的！
目前，既然CDE已經給出了注射液最低灌裝量下限的公式：灌裝量下限=標示裝量+過量體積（ml），而且征求意見稿下邊還特意提出了這句話：一般而言，可參照中國藥典增加灌裝量，如不符合，應進行可轉移體積 等研究，確保每支（瓶）產品的實際給藥劑量均不低于標示量。既然都這樣指明了我們不防“投其所好”按著推薦公式確定最低灌裝量，最后做個抽提損失，確認下可轉移劑量不低于標示量就行了（按著藥典推薦的適當增加灌裝量在做確認可轉移劑量時一般不會低于標示量）。
例如：一注射液標示量為5ml，根據藥典推薦建議過量灌裝體積為0.3ml，則灌裝量下限=標示裝量+過量體積（ml）=5+0.3=5.3ml
根據《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》給出的推薦公式：灌裝量上限=標示裝量×合理論證系數+過量體積（ml），我們所不能確定的為合理論證系數，申請人在確定灌裝量上限時，應對系數進行合理論證， 可能的考慮因素包括但不限于灌裝精度、包材、產品特點等。
例如：標示量為5ml，灌裝精度為標示裝量的±1%，合理論證系數就為1.01，內控含量范圍是95~105%，合理論證系數就為1.05，經過分析論證后取系數較大者經過計算作為灌裝上限。則灌裝量上限=5ml（標示裝量）×1.05（合理論證系數）+0.3（過量體積）=5.55ml
因此，這里的灌裝量可以設定的范圍為5.3~5.55ml（這里需要說明一下中國藥典推薦的過量灌裝量幾乎照搬USP<1151>而美國使用西林瓶較多，我國注射液大部分還是使用安瓿瓶，安瓿瓶的抽提損失量一般比西林瓶少，所以，設定灌裝量上限時要結合抽提損失試驗靈活且合理的設定灌裝量的上限）。
3.2注射用無菌粉末
注射用無菌粉末在臨用前需用適宜的溶劑配制后使用，應確保每支（瓶）產品的實際給藥劑量均不低于標示量，注射用無菌粉末的過量灌裝研究可分為以下兩種情形：
3.2.1參比制劑說明書中明確復溶后濃度的情形：
①：總藥量下限=復溶后標示濃度（mg/ml）×復溶總體積
②：總藥量上限=復溶后標示濃度（mg/ml）×合理論證系數×復溶總體積
針對上式總藥量下限的設定，復溶后標示濃度（mg/ml）是已知的，所不能確定的為復溶后的總體積，因此，需要對參比制劑注射用無菌粉末復溶后的總體積進行研究，按照說明書中的用法對參比制劑進行復溶，明確復溶后的總體積。一般而言，復溶后溶液體積會增加，我們需要留意下其所增加的體積是否符合中國藥典通則中關于注射劑推薦的過量灌裝量，如不符合，應進行可轉移體積等的研究，確保每支（瓶）產品的實際給藥劑量均不低于標示量。
例如：某凍干制劑規格為400mg，臨床使用時用20ml注射用水稀釋至20mg/ml。經過研究其復溶后的體積為20.7ml（20ml注射用水+復溶后體積膨脹），這里增加的0.7ml符合中國藥典推薦的過量灌裝量，注意如果膨脹體積＜0.6，這里需要對可轉移體積研究，確保可轉移劑量不低于標示量。
確定總藥量下限的公式如下：
XmgAPI（每瓶產品所含）/20.7ml（復溶體積）=20mg/ml（預期的臨床藥物濃度）根據上述公式，總藥量的下限為414mg。
根據總藥量上限公式可知我們所不能確定的為合理論證系數，假如含量范圍的上限為110％，則這里的合理論證系數為1.1，從而總藥量上限=復溶后標示濃度（mg/ml）×合理論證系數×復溶總體積=20×1.1×20.7=455.4mg，實際生產中是以體積進行灌裝的，所以需根據414mg~455.4mg為目標值核算灌裝量的體積控制。假如灌裝前所測濃度為19.8mg/ml，則灌裝量的體積范圍控制為：①灌裝量下限=414/19.8=21，②灌裝量上限=455.4/19.8=23。（這里需要結合下工廠儀器的灌裝精度，假如精度為±1％，則最小灌裝體積=21ml×101%=21.21ml，最大灌裝體積=23ml×99%=22.77ml）。
3.2.2參比制劑說明書中未明確復溶后濃度的情形
《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》指出根據參比制劑說明書的用法進行復溶后，仿制藥的可轉移劑量應與參比制劑一致，且滿足說明書標示的給藥劑量。這里CDE未對參比制劑在說明書中未明確復溶濃度的凍干粉針做過多詳細的說明?？傮w，在這里個人感覺要結合本藥廠的設備儀器性能，重點研究參比制劑的灌裝量和可轉移劑量，保證可轉移劑量應與參比制劑一致，且滿足說明書中給出的標示給藥劑量。
四、寫在最后
本文章一開始為大家簡要分析了實行《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》以來，國家藥品監督管理局藥品審評中心在注射劑灌裝量這塊重點關注的研究內容，又給大家從容器殘留、產品本身屬性及臨床用藥安全的角度等需要制定注射劑灌裝量上下限的必要性，接下來結合實例簡單的為大家介紹了注射液及凍干粉針說明書中明確了復溶后的濃度和未明確復溶后的濃度兩種情形如何制定灌裝量上下限的方法，在文章最后明確了制定灌裝量上下限所要遵循的依據。旨在和大家共同學習和探討在以后撰寫申報資料時提供的相關研究資料更加的具體化，合理化和合規化。由于個人水平及理解能力有限難免文中有理解不到位產生歧義的地方，如發現還望海涵，及時與作者聯系！
路雖遠行則將至，事雖難做則必成！
五、參考文獻及途徑
【1】《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》
【2】《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》起草說明
【3】干貨 |《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則》（征求意見稿）解讀
【4】中國藥典2020版三部通則0102注射劑
【5】USP<1151>和USP<697>
