1、前言
制藥用水是指制藥工藝過程中用到的各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。水系統(tǒng)指水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)，其設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
在GMP符合性檢查中，個(gè)別企業(yè)制水系統(tǒng)的管理流于形式，如存在水系統(tǒng)設(shè)計(jì)不科學(xué)、日常運(yùn)行維護(hù)不規(guī)范、周期消毒、滅菌不符合要求、制水崗位人員培訓(xùn)不到位等問題，針對(duì)水系統(tǒng)檢查什么，如何檢查，本人結(jié)合工作實(shí)踐談?wù)剛€(gè)人體會(huì)。
2、查原水標(biāo)準(zhǔn)及制藥用水用途
在《中國藥典》2020年版四部中，制藥用水有飲用水、純化水、注射用水、滅菌注射用水。GMP第九十六條規(guī)定，制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途,并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用原水至少應(yīng)當(dāng)為管網(wǎng)飲用水或企業(yè)自制的達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)的水。
1、原水是否符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)，是否定期對(duì)原水進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)并出具檢測報(bào)告。
2、是否依據(jù)《中國藥典》及GMP建立了“制藥用水管理規(guī)程”，規(guī)程中規(guī)定選用的制藥用水是否符合《中國藥典》及產(chǎn)品工藝要求。
3、是否在制水崗位配備必要的檢驗(yàn)用試劑、儀器、器具用于電導(dǎo)率、酸堿度的監(jiān)測，并有監(jiān)測記錄。
常 見 缺 陷
1、飲用水沒有進(jìn)行監(jiān)測及取水點(diǎn)選擇不合理，不具有代表性。
2、純化水系統(tǒng)Ⅲ制水間電導(dǎo)率儀（DDS-307A）未校準(zhǔn)。
3、制水間測定pH值用的緩沖液標(biāo)簽上的名稱（鄰苯二甲酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液）未按《中國藥典》（2015年版）規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)名稱（苯二甲酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液）進(jìn)行標(biāo)識(shí)。
3、查水系統(tǒng)設(shè)備設(shè)計(jì)及運(yùn)行合理性
水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。
1、水系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是否簡單、可靠、拆裝簡便，是否符合生產(chǎn)工藝要求，設(shè)備內(nèi)外壁表面是否光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。
2、是否通過系統(tǒng)的IQ、OQ三個(gè)周期的監(jiān)測以及系統(tǒng)運(yùn)行一年后監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧分析，確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行的穩(wěn)定可靠。
3、是否制定水系統(tǒng)生產(chǎn)、維護(hù)操作規(guī)程，內(nèi)容是否包括關(guān)鍵質(zhì)量項(xiàng)目和運(yùn)行參數(shù)監(jiān)控計(jì)劃、定期清潔、消毒、滅菌計(jì)劃等。
4、是否有制水和分配系統(tǒng)的示意圖，是否與實(shí)際情況相符。
5、水系統(tǒng)中溫度表、壓力表、電導(dǎo)率表是否在規(guī)定的校驗(yàn)周期內(nèi)。
6、是否有設(shè)備運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)記錄，記錄是否完整。
7、儲(chǔ)罐是否有不易清潔的部位，儲(chǔ)罐頂部或底部是否圓弧形狀，罐體是否平整，內(nèi)表面是否存在凸凹不平的情況。
8、儲(chǔ)罐排水閥是否有阻回流裝置。
9、使用的過濾器是否按規(guī)定進(jìn)行更換。
常 見 缺 陷
1、水系統(tǒng)日常運(yùn)行控制參數(shù)，超出了系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)的控制參數(shù)范圍。
2、水系統(tǒng)在完成維修、改造后，沒有根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)對(duì)水質(zhì)情況進(jìn)行分析確認(rèn)。
3、日常監(jiān)測取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理，如：取樣點(diǎn)數(shù)量不夠、布局不符合要求、取樣點(diǎn)不易取樣等。
4、純化水系統(tǒng)采用飲用水+預(yù)處理系統(tǒng)+一級(jí) RO 的配置方式，未能確保產(chǎn)水質(zhì)量達(dá)到純化水的標(biāo)準(zhǔn)。
4、查管道材料及安裝
純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器;管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。
1、是否采用循環(huán)管路輸送，管路、儲(chǔ)罐是否存在死角、盲管，不銹鋼材質(zhì)，使用前是否經(jīng)過鈍化。
2、管路內(nèi)容物名稱、流向是否有標(biāo)識(shí)。
3、儲(chǔ)罐頂部是否安裝呼吸器，是否規(guī)定定呼吸器檢漏、更換周期，是否對(duì)呼吸器進(jìn)行定期滅菌。
4、總送水管是否設(shè)置在儲(chǔ)罐底部最低點(diǎn)，貯罐內(nèi)的水是否處于循環(huán)狀態(tài)。
5、儲(chǔ)罐液位指示裝置設(shè)計(jì)是否合理，是否可以避免微生物滋生。
6、儲(chǔ)罐頂部是否設(shè)置噴淋球、噴淋球位置是否合適，注射用水閥門是否使用隔膜閥、膜片是否符合藥用要求。
常 見 缺 陷
1、純化水儲(chǔ)罐呼吸器未設(shè)置過濾器。
2、使用點(diǎn)U型彎較長，有超過管徑6倍的死水盲管。
3、水系統(tǒng)儲(chǔ)罐、管道選材所用材質(zhì)查無檔案。
4、水系統(tǒng)管道使用的304L不銹鋼材質(zhì)，未實(shí)施酸洗鈍化。
5、查水的貯存與分配
純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán),注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。
1、制水間的操作環(huán)境是否整潔、干凈、無積水。
2、制水設(shè)備、儲(chǔ)罐等外觀是否整潔、干凈、無污跡、銹跡。
3、儲(chǔ)罐的內(nèi)表面是否進(jìn)行拋光處理，光潔度是否可以避免微生物滋生。
4、是否采取排水、沖洗和消毒等有效措施避免微生物污染、滋生，是否采取消毒劑、熱處理或臭氧等消毒方式。
5、是否根據(jù)有效的驗(yàn)證數(shù)據(jù)和連續(xù)監(jiān)測的數(shù)據(jù)制定水系運(yùn)行規(guī)程，運(yùn)行方式是否與規(guī)程規(guī)定一致。
6、取樣方法、取樣點(diǎn)、取樣檢測頻次、檢驗(yàn)報(bào)告是否符合要求。
常 見 缺 陷
1、制水間有蜘蛛網(wǎng)，地面有積水。
2、純化水的分配系統(tǒng)無臭氧等消毒設(shè)施。
3、純化水儲(chǔ)存未開啟循環(huán)或無循環(huán)。
6、查水質(zhì)監(jiān)測記錄
應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測,并有相應(yīng)的記錄。
1、是否按照《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB 5749-2006 ）對(duì)原水進(jìn)行定期監(jiān)測。
2、總回水、總送水、儲(chǔ)罐、各使用點(diǎn)是否設(shè)置取樣口。
3、制水崗位操作人員是否按照規(guī)程規(guī)定對(duì)儲(chǔ)罐、總送、總回進(jìn)行監(jiān)測。
4、是否按照規(guī)程對(duì)用水點(diǎn)進(jìn)行部分或全項(xiàng)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)內(nèi)容是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，規(guī)程規(guī)定的周期與驗(yàn)證報(bào)告中確定的周期是否一致。
5、是否每年對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析。
常 見 缺 陷
1、未對(duì)原水進(jìn)行定期監(jiān)測和記錄。
2、未按規(guī)程對(duì)純化進(jìn)行定期監(jiān)測。
3、未建立純化水微生物限度檢測的警戒線和糾偏限。
4、水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告未對(duì)微生物情況進(jìn)行趨勢分析。
7、查管道清洗消毒記錄
應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒,并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。
1、是否對(duì)初始安裝和改動(dòng)之后的工藝用水系統(tǒng)的不銹鋼管道進(jìn)行清洗、鈍化、消毒處理。
2、水系統(tǒng)清潔、消毒、滅菌管理規(guī)程是否對(duì)清潔、消毒、滅菌方法、滅菌周期做出明確規(guī)定，實(shí)際操作與規(guī)程規(guī)定是否一致。
3、水系統(tǒng)預(yù)處理設(shè)施如活性炭、機(jī)械過濾器是否具備反沖洗、消毒裝置。
4、是否依據(jù)水系統(tǒng)趨勢分析結(jié)果修訂警戒限度、糾偏限度，并遵照?qǐng)?zhí)行。
常見缺陷
常 見 缺 陷
1、操作人員不熟悉水系統(tǒng)清洗消毒周期和操作方式。
2、未設(shè)置警戒限度和糾偏限度，無糾偏記錄。
3、操作規(guī)程中未明確規(guī)定純化水微生物污染達(dá)到警戒限度和糾偏限度后，如何進(jìn)行處理的內(nèi)容。
4、水系統(tǒng)日常監(jiān)測過程中，發(fā)現(xiàn)微生物超過糾偏限時(shí)，未按規(guī)定進(jìn)行偏差分析和采取糾正預(yù)防措施。
