摘要：目的探討我國改良型新藥面臨的新的發(fā)展機(jī)遇并提出相關(guān)政策建議。方法系統(tǒng)分析全球改良型新藥發(fā)展的研發(fā)經(jīng)濟(jì)性、審批狀況、臨床應(yīng)用性、市場發(fā)展?jié)摿罢咝怨膭?lì)等情況，對(duì)比分析我國改良型新藥研發(fā)的政策變化、研發(fā)進(jìn)展、市場競爭及發(fā)展趨勢，評(píng)估我國改良型新藥的發(fā)展階段，并提出建議。結(jié)果與結(jié)論我國正處于從仿制藥時(shí)代向科技創(chuàng)新含量更高的改良型新藥和創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的過渡期。在產(chǎn)業(yè)扶持政策、藥品審評(píng)審批制度改革、醫(yī)保支付政策以及臨床應(yīng)用政策的引導(dǎo)下，改良型新藥將成為我國創(chuàng)新藥體系的一個(gè)重要組成部分。

藥品創(chuàng)新賦予醫(yī)藥企業(yè)持之以恒的發(fā)展動(dòng)力，其需要技術(shù)、人才、資金、政策以及時(shí)間的積累，多數(shù)跨國制藥企業(yè)經(jīng)歷了簡單仿制、高端品牌、改良型和自主創(chuàng)新等幾個(gè)發(fā)展階段。目前，隨著藥品產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一和升級(jí)、技術(shù)升級(jí)、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型、產(chǎn)業(yè)升級(jí)和競爭加劇，藥品創(chuàng)新難度越來越大，研發(fā)投入資金占比急劇攀升，中小型醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展壓力與日俱增，全球藥物研發(fā)思路從“群體治療”向“精準(zhǔn)治療”轉(zhuǎn)變［1］。改良型新藥在原有藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，具有更好的臨床應(yīng)用效果，且大部分產(chǎn)品無須進(jìn)行完整臨床試驗(yàn)，因此具有較大的市場競爭優(yōu)勢，其優(yōu)越的投入產(chǎn)出比越來越受到廣大醫(yī)藥企業(yè)的重視。在此，通過綜合評(píng)估全球和我國改良型新藥的政策與市場競爭發(fā)展態(tài)勢，為我國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展提供有益的參考。

一、全球改良型新藥發(fā)展的基本狀況

1. 1 研發(fā)經(jīng)濟(jì)性優(yōu)越

與新化學(xué)實(shí)體和創(chuàng)新生物藥［2］相比，改良型新藥的研發(fā)時(shí)間約短67%，研發(fā)成本約低99%，研發(fā)成功率提高約23%（見表1），尤其在臨床要求上，通過改良其結(jié)構(gòu)、配方及工藝、給藥途徑及適應(yīng)證，使其有效性、臨床優(yōu)勢、安全性及患者依從性通常更佳，因此具有較大優(yōu)勢［3］。

1. 2 研發(fā)審批數(shù)量較多

以美國為例，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）505 部分為新藥申請(qǐng)?zhí)峁┝? 條路徑：505（b）（1），即新分子實(shí)體藥（創(chuàng)新藥）；505（b）（2），即改良型新藥，包括新適應(yīng)證，新配方、新劑型、新給藥途徑、新給藥方案等；505（j），即仿制藥。由表2可見，近10年來，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的新藥中505（b）（2）構(gòu)成比超60%，在開發(fā)新靶點(diǎn)越來越難、仿制藥競爭越來越大的情況下，改良型新藥正在成為一個(gè)較優(yōu)選擇，逐漸成為研發(fā)主力［4］。

1. 3 臨床優(yōu)勢明顯

改良型新藥是對(duì)已上市藥品的升級(jí)改良，強(qiáng)調(diào)和注重臨床“優(yōu)效性”，不僅有助于提高藥物臨床效果，減少用藥次數(shù)，增強(qiáng)患者的依從性，并且降低了藥物的副作用，提高了安全性［5］。

1. 4 發(fā)展?jié)摿^大

隨著世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口總量增長、人口老齡化程度提高、人們保健意識(shí)增強(qiáng)，以及全球醫(yī)療保障體制的不斷完善，2021 年全球新藥市場銷售額達(dá)9 616 億美元，同比增長8. 0%。其中，改良型新藥雖然銷售比重偏小，但隨著其性價(jià)比越來越受到青睞，市場發(fā)展?jié)摿σ矊⒃絹碓酱螅?］。

二、我國改良型新藥發(fā)展的基本狀況

2. 1 政策變化

眾所周知，《藥品注冊(cè)管理辦法》是我國藥品注冊(cè)管理的重要部門規(guī)章，在規(guī)范藥品注冊(cè)行為、引導(dǎo)藥物研發(fā)、促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面發(fā)揮了重要作用，自2007年起其實(shí)施時(shí)間跨度已逾10年［7］。2015年，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)），深入推進(jìn)藥品注冊(cè)分類改革工作。2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》［8］，進(jìn)一步強(qiáng)化藥品注冊(cè)分類相關(guān)制度。從2013年提出《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案小改，到2016年起草《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》，調(diào)整為大改，其間經(jīng)歷了多次征求意見，直至2019年12月1日新修訂的《藥品管理法》實(shí)施，2020 年7 月1 日新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施［9］，我國藥品注冊(cè)相關(guān)政策得以以法律法規(guī)的形式進(jìn)一步固化和完善，藥品注冊(cè)管理形成相對(duì)完善的、以鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新為主要特點(diǎn)的藥品注冊(cè)法規(guī)體系。相較于2007年版藥品注冊(cè)分類，新的化學(xué)藥、中藥和生物制品注冊(cè)分類出現(xiàn)了新變化。對(duì)于改良型新藥，主要表現(xiàn)為以下特點(diǎn)［10］。

進(jìn)一步明確了市場地位：2016年起草的《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》征求意見稿中，重新定義了新藥及仿制藥的概念，無論是化學(xué)藥品，還是中藥產(chǎn)品和生物制劑產(chǎn)品，均對(duì)改良型新藥作出了理念相近的定義歸類，給予其市場地位。

更加突出了臨床優(yōu)勢：新版藥品注冊(cè)分類較大的一個(gè)特征是，改良型新藥更加注重臨床應(yīng)用價(jià)值（見表3。表中2016年征求意見稿和2020年正式稿內(nèi)容基本一致，與2007版相比有較大變化，相應(yīng)條款不能完全對(duì)應(yīng)，僅供參考）?；瘜W(xué)藥2. 1類、2. 2類、2. 3類及生物制品2. 1類均特別強(qiáng)調(diào)“具有明顯臨床優(yōu)勢”。因此，新劑型、新給藥途徑、新復(fù)方制劑、新適應(yīng)證、新工藝成為改良型新藥的主要研發(fā)方向。重新構(gòu)建了醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型賽道：相比于全新創(chuàng)新藥的高研發(fā)難度，改良型新藥具有成功率、回報(bào)、優(yōu)效性高，風(fēng)險(xiǎn)低，生命周期長等優(yōu)勢，已成為全球新藥研發(fā)的主流。在我國帶量采購和鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新等政策的影響下，改良型新藥將持續(xù)被市場看好，有利于銷售費(fèi)用占比較高的制藥公司轉(zhuǎn)型為研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)。

2. 2 注冊(cè)受理情況

受理號(hào)數(shù)量顯著增加：自2016年改良型新藥的定義發(fā)生變化以來，藥品申報(bào)注冊(cè)受理號(hào)數(shù)量開始呈較快速度的增長，2020年新版《藥品注冊(cè)管理辦法》出臺(tái)、實(shí)施前后，改良型新藥注冊(cè)受理號(hào)數(shù)量更是出現(xiàn)了較大幅度增長（見表4。注冊(cè)分類按當(dāng)年申報(bào)時(shí)分類定義，按注冊(cè)受理號(hào)數(shù)量/ 件統(tǒng)計(jì)，表5同），表明隨著藥品注冊(cè)政策利好，廣大醫(yī)藥企業(yè)十分看重改良型新藥的研發(fā)注冊(cè)工作［11 - 20］。

申請(qǐng)類型以申請(qǐng)臨床為主：從近3 年申請(qǐng)類型來看，無論是化學(xué)藥品、治療性生物制品，還是中成藥改良型新藥，申請(qǐng)臨床的注冊(cè)受理號(hào)數(shù)量均占60%～70%（見表5），表明在新政實(shí)施的政策利好形勢下，醫(yī)藥企業(yè)對(duì)改良型新藥的研發(fā)熱情持續(xù)高漲。

集中于抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑治療領(lǐng)域：從近3年注冊(cè)申報(bào)的品種來看，2019年涉及的品種為111個(gè)，2020年迅速增至209個(gè)，同比增長88. 29%；2021年升至292個(gè)，同比增長39. 71%（見表6，其中【化】指代學(xué)藥類，【中】指中藥類。注冊(cè)分類按當(dāng)年申報(bào)時(shí)分類定義，按注冊(cè)品種數(shù)量統(tǒng)計(jì)，表7同）。從2021年排名領(lǐng)先的品種治療領(lǐng)域來看，其與我國疾病譜的類型與變化相適應(yīng)，符合當(dāng)前改良型新藥的主要研發(fā)方向。

以注射劑型為主：從近3年注冊(cè)申報(bào)的品種來看，常規(guī)劑型為主要?jiǎng)┬?，且以注射劑、片劑、膠囊劑為主。而以新劑型為主的一些劑型如吸入劑、凝膠劑、噴霧劑、貼劑、膜劑等品種數(shù)量較少，表明對(duì)新劑型的開發(fā)力度和熱度相對(duì)較低（見表7）。2022年5月9日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》第28條表明，國家鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持藥品上市許可持有人開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、新劑型、新規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批，并引入市場獨(dú)占期政策。這為改良型新藥研發(fā)中側(cè)重兒童用藥品新劑型的開發(fā)提供了更強(qiáng)的動(dòng)力。

2. 3 市場應(yīng)用情況

近年來，隨著國家藥品注冊(cè)制度的改革與優(yōu)化政策引導(dǎo)，我國改良型新藥市場發(fā)展勢頭強(qiáng)勁，具有較大的臨床應(yīng)用和市場發(fā)展?jié)摿?，并呈現(xiàn)以下特點(diǎn)。

“國內(nèi)國外雙驅(qū)并舉”的競爭格局凸顯：當(dāng)前在我國改良型新藥的注冊(cè)審批申報(bào)環(huán)節(jié)中，集中分布了外資與國企兩大企業(yè)群體且企業(yè)相對(duì)集中，其中外資企業(yè)包括羅氏制藥、諾華制藥、拜耳制藥、強(qiáng)生制藥、武田制藥等，國企主要有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴藥業(yè)、齊魯制藥、江蘇豪森制藥等傳統(tǒng)企業(yè)，以及百奧泰生物科技制藥、上海復(fù)宏漢霖制藥、信達(dá)生物制藥等創(chuàng)新型企業(yè)。兩大陣營的改良型新藥研發(fā)已形成“雙驅(qū)并舉”的競爭局面。

上市品種銷售呈快速增長勢頭：從2016年至2018年申請(qǐng)改良型新藥注冊(cè)并批準(zhǔn)的部分產(chǎn)品的上市銷售狀況來看，其在醫(yī)院市場的銷售金額均呈快速增長趨勢，部分增加適應(yīng)證的產(chǎn)品在經(jīng)歷低增長期后又重現(xiàn)高增長態(tài)勢；部分品種由于仿制產(chǎn)品的進(jìn)入則顯得增長乏力。醫(yī)保保障產(chǎn)品銷售快速增長：同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，從2016年至2018年申請(qǐng)改良型新藥注冊(cè)并批準(zhǔn)的部分產(chǎn)品基本納入了醫(yī)保報(bào)銷范疇，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品銷售額的快速增長（見表8）。個(gè)別品種如糠酸氟替卡松維蘭特羅粉吸入劑（Ⅱ）由于未進(jìn)入醫(yī)保，銷售情況欠佳。

三、我國改良型創(chuàng)新型新藥的發(fā)展政策建議

當(dāng)前，我國正處于從仿制藥時(shí)代向科技創(chuàng)新含量更高的改良型新藥、創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的過渡期。在臨床需求刺激改良型新藥的開發(fā)應(yīng)用，政策支持提高行業(yè)改良型新藥的研發(fā)熱情，新技術(shù)應(yīng)用能更好地滿足市場的差異化競爭需求三大因素促進(jìn)下，我國改良型新藥作為創(chuàng)新藥的一個(gè)重要組成部分，市場發(fā)展前景良好，但同時(shí)也存在諸多影響因素制約改良型新藥行業(yè)的市場發(fā)展速度和潛力。因此，我國改良型新藥市場發(fā)展還需在“三醫(yī)聯(lián)動(dòng)”機(jī)制下，通過加大國家產(chǎn)業(yè)政策扶持、藥品審評(píng)審批機(jī)制引導(dǎo)、醫(yī)保支付支持及醫(yī)療臨床使用優(yōu)先等措施，進(jìn)一步激發(fā)和調(diào)動(dòng)醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)熱情。主要建議如下。

產(chǎn)業(yè)扶持政策方面：在國家創(chuàng)新機(jī)制方面出臺(tái)相關(guān)鼓勵(lì)和扶持政策［21］，通過各地發(fā)展改革部門、工信部門、科技部門出臺(tái)針對(duì)改良型新藥的鼓勵(lì)扶持措施，鼓勵(lì)科技立項(xiàng)，激發(fā)研發(fā)熱情，引導(dǎo)企業(yè)轉(zhuǎn)型，營造創(chuàng)新氛圍；鼓勵(lì)和激勵(lì)傾向于改良型新藥“產(chǎn)、學(xué)、研、轉(zhuǎn)、用”的研究與創(chuàng)新新模式，給予更強(qiáng)的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，從而提高藥品自主創(chuàng)新能力；建立多種形式的產(chǎn)業(yè)投融資和信貸渠道，如產(chǎn)業(yè)扶持基金、投資公司、私募基金等，以助力改良型新藥的研發(fā)進(jìn)程。

藥監(jiān)審評(píng)審批政策方面：進(jìn)一步優(yōu)化改良型新藥的相關(guān)審評(píng)審批制度，優(yōu)先納入審評(píng)審批程序，出臺(tái)針對(duì)性的指南建議，有利于改良型新藥研發(fā)工作的開展［7］；針對(duì)臨床需要和市場需要的品類，如兒童用藥的改良型新藥的研發(fā)，進(jìn)一步優(yōu)化臨床試驗(yàn)的相關(guān)政策，加快醫(yī)藥企業(yè)對(duì)兒童用藥的研發(fā)進(jìn)度；進(jìn)一步優(yōu)化中藥改良型新藥開發(fā)中針對(duì)中成藥上市后二次開發(fā)中改工藝、增加適應(yīng)證等方面的措施［22］，鼓勵(lì)藥品上市許可持有人對(duì)已上市中藥深入開展研究，優(yōu)化生產(chǎn)工藝等，提高臨床效果進(jìn)一步提升已上市中藥的質(zhì)量；增加改良型新藥的市場獨(dú)占保護(hù)期［23］，進(jìn)一步落實(shí)《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》第二十八條中針對(duì)兒童用藥改良型的研發(fā)給予市場獨(dú)占期的利好條款。

醫(yī)保支付政策方面：將改良型新藥及時(shí)納入醫(yī)保目錄，保證患者能在最短時(shí)間內(nèi)得到治療，確保臨床可及性；進(jìn)一步優(yōu)化改良型新藥定價(jià)機(jī)制，給予醫(yī)藥企業(yè)一定的價(jià)格期限保護(hù)，促進(jìn)醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)、轉(zhuǎn)化、收益、再研發(fā)的軌道上良性循環(huán)。針對(duì)一些臨床急需且為新劑型、新給藥途徑的改良型新藥，在集中采購制度環(huán)節(jié)與其他產(chǎn)品能夠有所區(qū)分，鼓勵(lì)單獨(dú)招標(biāo)。

醫(yī)療臨床使用政策政策方面：將改良型新藥優(yōu)先納入臨床用藥指南，優(yōu)先臨床處方應(yīng)用，提高其處方率，更多地惠及患者；完善改良型新藥的臨床試驗(yàn)政策，鼓勵(lì)臨床醫(yī)師參與其中。