首先摘抄一些法規開篇：穩定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。一般包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。

做新藥的同學循規蹈矩參照各種指南進行穩定性探究即可。做仿制藥的同學也老老實實參照各種指南進行穩定性研究，但一直以來有個江湖傳言：仿制藥需要與參比制劑進行穩定性對比考察。

當然，對于這種江湖傳聞，各派自是爭論一番，甚至鬧到了武林盟主CDE那兒，這是后話。

廢話不多說，先來看不完全版本的法規來源。

舉個例子：總局關于發布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告（2016年第120號）中關于雜質譜提到與原研或參比制劑近效期產品的雜質譜對比研究（此處有點斷章取義，感興趣可參閱原文及其上下文）。

該通告另一處提到對比研究的是關于溶出曲線穩定性考察，原文如下：

本部分內容適用于理化性質不穩定品種。

對有文獻報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩定性，為實驗室復核結果的重復性提供支持。

取一批參比制劑樣品，以企業收到參比制劑的時間作為零時間點（t0），置加速試驗條件、長期試驗條件或參比制劑說明書中的儲存條件下，于零時間點后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個取樣時間點的溶出曲線結果與零時間點（t0）比較，結果應相近，如有差異，應在方法誤差可接受的范圍內。

可能也有其他提到參比制劑穩定性考察的法規，恕眼界狹窄，暫且不論。上述舉例只是為了引出與參比制劑穩定性對比考察這一江湖傳言。

上文提到各派爭論不休，鬧到CDE那兒一決高下，那還是發生在2018年，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）在常見一般性技術問題中關于仿制藥與參比制劑的穩定性對比研究給了兩個相關問答：

問1：關于藥品仿制研究過程中，申請人買到參比制劑時其有效期已經過了一定時間，無法做到以生產日期為起始點進行參比制劑后續的穩定性研究？

答1：《總局關于發布化學藥品新注冊分類》要求總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進行比較，仿制藥的穩定性不得更差。

問2：《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）中要求總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進行比較，仿制藥的穩定性不得更差。但通常仿制企業買到參比制劑時已經過了半年多或一年，是否可以以生產日期為起始點進行參比制劑后續的穩定性研究？

答2：建議參照穩定性研究指導原則，對申報產品進行穩定性研究。并未強制要求一定要與參比制劑進行穩定性對比研究。

很明顯，問1答1合并后就是問2的描述，但問1答1可能并不是來湊數的，這兩個問題在歷史長河中都很重要。為何呢，以下為胡亂揣度，只當一樂，概不負責：問1答1發生在2018-04-13，問2答2發生在2018-06-14，可見問1答1被CDE和稀泥了，提問人不死心，合并問題和答案再次發問，這就有了問2，也有了最關鍵的答2，有了相對明確的答復：并未強制要求一定要與參比制劑進行穩定性對比研究。

可見，打破砂鍋問到底確實是求學秘技。但奈何中國文字博大精深，而有些學生的語文成績又令人傷神。問2答2出來后依然爭論不休：并未強制要求一定要，并未強制要求一定要，并未強制要求一定要。多讀幾遍有人發現，總感覺這意思好像是可做可不做，做與不做還是不知對錯。

于是有人就說了，做了總比不做好，多做總比少做好。面對如此奇談怪論，我也是無力吐槽：不講科學，不講武德，一將無能，累死三軍。

天兒也不早了，廢話也不少了，該說點正事兒了，回到標題，來簡單回答一下是否需要和如何做。

首先，是否需要？簡單來說，穩定的品種不需要，不穩定的品種需要。2016年第120號文里說的其實很清楚，不管雜質譜對比也好還是溶出曲線對比也好，都是由于仿制品種不穩定，需要借助參比制劑的穩定性來對比研究結果支持仿制品種的研究終點。上文所謂的“并未強制要求一定要”也是考慮這種情況的存在，至于還有人再問的怎么確定自己做的品種是否穩定，那真是愛莫能助，你做的是仿制藥，又不是新藥，這個問題應該有N種方式能獲取答案吧。如果真的沒辦法，那就換人做吧，能者上，不能者下嘛。

其次，如果需要，該如何做？

第一種方式，復制粘貼一下上文關于溶出曲線穩定性考察的描述：取一批參比制劑樣品，以企業收到參比制劑的時間作為零時間點（t0），置加速試驗條件、長期試驗條件或參比制劑說明書中的儲存條件下，于零時間點后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個取樣時間點的溶出曲線結果與零時間點（t0）比較。

第二種方式，影響因素試驗、加速試驗與長期試驗全面對比考察。影響因素和加速試驗是預判，基于風險評估和對仿制品種的認知，可以決定是否研究，或只研究影響因素中的溫度因素即可，時間不限于30天。建議盡早研究，提供參比數據用于指導仿制藥的開發。需要多早？立項后立馬購買參比，到貨后立馬開始，尤其是穩定性較差的品種！擔心檢測方法？讓分析部門的人給你評估搞定，但不要苛求，畢竟這是作為前期探索。

長期試驗的對比較為重要，這個是決定仿制藥研究終點的直接證據，所以數據的獲取和統計分析要更加合理和有說服性。正如上文咨詢CDE的問題所描述：申請人買到參比制劑時其有效期已經過了一定時間，短則幾個月，長則一年，甚至有的買來效期已所剩無幾，那么如何進行穩定性對比研究呢？個人認為更為合理的做法是，以到貨時參比制劑所在的時間點作為參比制劑的長期N月繼續與自制制劑對比考察。比如參比制劑生產日期為2020.01.01，購買后于2021.01.01到貨，那么此時認為參比制劑已經是長期12月，繼續設置后續時間點進行考察，可不局限于18月、24月時間點，根據產品情況可以更加密集的采集數據。當然，這種方式也會存在一些問題，比如，前面這12個月參比制劑的儲運與在穩定性試驗箱里考察的有所區別，可能會導致一些數據在趨勢分析時的偏移。但與以到貨時間點為0時與自制樣品進行對比考察，這個儲運過程差異可能存在的問題應該更小，因為以到貨時間點為0時進行對比，自制與參比的穩定性時間點可能完全對不上了，如果遇到穩定性稍差的品種，質量對比的結果就偏離了預期。當然，最好的方式是能買到剛出廠的批次，但大多情況下談何容易！

此外再多談一下參比制劑解剖及穩定性對比考察指標的設置。首先參比制劑的CMC解剖里涉及到自擬質量標準擬定項目的，并不需要按自擬標準進行全項檢驗，選擇對制劑對比考察有意義和有指示性的指標即可。而且檢測用量方面也無需參照擬定標準中的規定操作進行。比如某片劑的有關物質檢測，擬定標準可能需要取20片研磨后取樣檢測，其實在解剖時充分評估樣品處理方式的影響后，完全可以取一片直接檢測，最多再加一片確認，甚至這兩片可以繼續完成含量的檢測。這種處理方式所獲取的結果足以達到對比研究目的和預期。其次在穩定性考察的設置里，考慮參比制劑的用量，貴重程度等因素，考察指標根據不同劑型可選擇性狀、有關物質、溶液顏色、澄清度、pH等，關鍵是能夠滿足對比的預期和目的即可。

最后，講點道理（廢話）。上述觀點及舉例只是一個參考，在審評時“不包過”！！！但撐死膽大的餓死膽小的有時候也是很有哲學道理的，而且所有的研究終究還是講科學和合理性的，我們也不能抱著前怕狼后怕虎的心態，只要道理說得通，數據獲取的可信度足夠，對自己的研發有指導意義，那就沒什么可猶豫和擔心的。還是那句話，最怕那種奇談怪論：做了總比不做好，多做總比少做好。雖然有時迫于有限的信息無法合理決策而多做一些工作，但這絕不能成為項目決策者的第一思考方向，因為這是典型的“懶政”！