摘要：通過(guò)梳理美國(guó)FDA發(fā)布的34個(gè)吸入制劑仿制藥開(kāi)發(fā)特定藥品指導(dǎo)原則，總結(jié)了吸入粉霧劑、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入混懸液和吸入溶液仿制藥開(kāi)發(fā)所用的體外生物等效性研究、藥動(dòng)學(xué)研究、藥效學(xué)研究、臨床終點(diǎn)研究和裝置比較方法，比較了各品種開(kāi)發(fā)方法、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、主要研究終點(diǎn)和等效性標(biāo)準(zhǔn)方面的差異，為吸入制劑仿制藥開(kāi)發(fā)提供更有針對(duì)性的參考。

 

2020年美國(guó)FDA發(fā)布的仿制藥開(kāi)發(fā)特定藥品指導(dǎo)原則(Product-specific Guidances for Generic Drug Development，PSG) 為仿制藥產(chǎn)品提供了最合適的開(kāi)發(fā)方法和獲批所需支持性證據(jù)的要求，截至目前已發(fā)布1865個(gè)指導(dǎo)原則，大大促進(jìn)了仿制藥開(kāi)發(fā)、申請(qǐng)和批準(zhǔn)，增加了民眾獲得安全、廉價(jià)仿制藥的可能性 [1]。近年來(lái)，我國(guó)吸入制劑仿制藥開(kāi)發(fā)和申報(bào)數(shù)量呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，如何確定吸入制劑仿制藥的開(kāi)發(fā)方法和生物等效的標(biāo)準(zhǔn)是行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。2020年12月15日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 (CDE) 發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，明確了經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性 (bioequivalence，BE) 研究的一般性原則 [2]，為業(yè)界提供參考和依據(jù)。由于吸入制劑仿制藥BE研究的復(fù)雜性，不同劑型和品種可能需要不同的方法和策略，因此參考具體品種的指導(dǎo)原則可能更有針對(duì)性。

 

FDA發(fā)布的仿制藥開(kāi)發(fā)特定藥品指導(dǎo)原則中有34個(gè)涉及吸入制劑，這些指導(dǎo)原則推薦的仿制藥開(kāi)發(fā)方法通常包含體外BE研究、藥動(dòng)學(xué)研究、藥效學(xué)研究、臨床終點(diǎn)研究和裝置比較方法，涉及的劑型有吸入粉霧劑、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入混懸液和吸入溶液。本文將介紹此34個(gè)吸入制劑的特定藥品指導(dǎo)原則并進(jìn)行梳理，為吸入制劑仿制藥開(kāi)發(fā)提供有針對(duì)性的參考。

 

1品種信息介紹

 

34個(gè)經(jīng)吸入途徑給藥的特定藥品指導(dǎo)原則涉及的適應(yīng)證，主要包括慢性阻塞性肺疾病 ( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)或(和)哮喘、可逆性阻塞性氣道疾病和預(yù)防惡性胸腔積液復(fù)發(fā)，活性成分為支氣管擴(kuò)張藥、激素類藥物和礦物質(zhì)藥物，劑型有吸入粉霧劑 (18個(gè))、吸入氣霧劑(含胸膜內(nèi)吸入氣霧劑，下同，13個(gè))、吸入噴霧劑 (1個(gè))、吸入混懸液 (1個(gè)) 和吸入溶液 (1個(gè))。其中吸入粉霧劑和吸入氣霧劑數(shù)量最多，PSG推薦體外BE研究、藥動(dòng)學(xué)研究、藥效學(xué)研究或臨床終點(diǎn)研究和裝置比較方法；吸入噴霧劑和吸入混懸液，PSG僅推薦體外BE研究和藥動(dòng)學(xué)研究方法 ；吸入溶液，PSG推薦豁免體內(nèi)研究方法。具體品種信息見(jiàn)表 1。

 

 

2體外BE研究

 

FDA建議申請(qǐng)人對(duì)受試制劑和參比制劑的所有規(guī)格進(jìn)行以下體外BE研究。每個(gè)規(guī)格至少使用3批受試制劑和參比制劑，每批不少于10個(gè)樣品。FDA建議3個(gè)主要穩(wěn)定性批次也可用來(lái)證明體外BE。3批受試制劑應(yīng)至少由3批不同的原料藥、輔料和裝置組件或包裝系統(tǒng)制備。受試制劑應(yīng)由擬上市的最終裝置組件和最終處方組成。通常建議受試制劑與參比制劑的非活性成分類型 (Q1) 和用量(Q2) 相同，如果受試制劑與參比制劑Q2不同，應(yīng)說(shuō)明原因，并且應(yīng)提供藥物開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)，如活性成分與賦形劑多個(gè)組合配比的體外試驗(yàn) ( 包括低于或高于參比制劑所用活性成分與賦形劑比率的組合配比) [3]。PSG對(duì)吸入粉霧劑、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入混懸液和吸入溶液仿制藥的體外 BE 研究要求不同，具體如下。

 

2.1 吸入粉霧劑

 

2.1.1單撳含量 (single actuation content，SAC)

 

SAC試驗(yàn)應(yīng)在產(chǎn)品生命周期的初始、中間和最后階段測(cè)定，流速為30、60和90L/min。采用美國(guó)藥典 (USP)<601> 儀器B或其他經(jīng)驗(yàn)證的適當(dāng)方法測(cè)定。每次測(cè)定使用的膠囊數(shù)量應(yīng)為1個(gè)，每個(gè)膠囊測(cè)定所用的撳次應(yīng)為1次。遞送系統(tǒng)抽取的空氣量應(yīng)為2L。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：SAC的群體生物等效性(population bioequivalence，PBE) 分析。關(guān)于PBE分析步驟的信息可參考布地奈德吸入混懸液的PSG[3]。

 

2.1.2空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布(aerodynamic particle size distribution，APSD)

 

APSD 試驗(yàn)應(yīng)在產(chǎn)品的初始和最后階段測(cè)定，流速為28.3或30、60和90L/min。可使用USP<601> 儀器3、儀器5或其他經(jīng)驗(yàn)證的適當(dāng)方法測(cè)定。每個(gè)劑量的APSD測(cè)定應(yīng)使用最小的膠囊數(shù)量，并證明已驗(yàn)證方法的靈敏度。遞送系統(tǒng)抽取的空氣量應(yīng)為4L。

 

附加說(shuō)明 ：需計(jì)算各層級(jí)的沉積量 ( 包括吸嘴適配器、導(dǎo)入口、預(yù)分離器以及級(jí)聯(lián)撞擊器和過(guò)濾器 )。應(yīng)根據(jù)所有層級(jí)沉積量的總和報(bào)告質(zhì)量平衡組成。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：撞擊器內(nèi)質(zhì)量 ( impactor-sized mass，ISM) 的PBE分析。應(yīng)提交級(jí)聯(lián)撞擊器各層級(jí)沉積量的分布曲線，質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mass median aerodynamic diameter，MMAD)、幾何標(biāo)準(zhǔn)差 (geometric standard deviation，GSD) 和微細(xì)粒子劑量(fine particle mass，F(xiàn)PM)，作為APSD等效的支持性證據(jù) [3]。

 

2.2 吸入氣霧劑

 

吸入氣霧劑除了進(jìn)行SAC和APSD測(cè)定外，還需進(jìn)行噴霧模式、羽流幾何形狀、填充和再填充測(cè)定。

 

2.2.1噴霧模式

 

噴霧模式應(yīng)在產(chǎn)品的初始階段和距驅(qū)動(dòng)器孔的2個(gè)不同距離處進(jìn)行測(cè)定。選定的距離應(yīng)至少相距3cm，并距參比制劑驅(qū)動(dòng)器吸嘴部位3 ～ 7cm。可用碰撞 (薄層色譜板嵌塞 )、非碰撞 (激光光片技術(shù) )或其他合適的方法測(cè)定。

 

附加說(shuō)明 ：應(yīng)根據(jù)自動(dòng)分析的橢圓度比 (定義為Dmax 與Dmin 的比值，其中Dmax 和Dmin 分別是通過(guò)質(zhì)量中心或重心的最長(zhǎng)和最短直徑 ) 和真實(shí)形狀周長(zhǎng)內(nèi)面積 ( 包括高比例，例如總噴霧模式的95％ ) 或手動(dòng)分析的橢圓度比和Dmax 定量測(cè)定。每個(gè)噴霧模式的噴霧次數(shù)最好是1次。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：在2個(gè)選定的距離對(duì)以下2方面進(jìn)行分析。①噴霧形狀的定性比較 ；②橢圓度比和真實(shí)形狀周長(zhǎng)內(nèi)面積或橢圓度比和Dmax的PBE分析 [4]。

 

2.2.2羽流幾何形狀

 

羽流幾何形狀應(yīng)在產(chǎn)品生命周期的初始階段測(cè)定。定時(shí)序列聲觸閃光照相法、激光光片技術(shù)或其他合適的方法均可用于測(cè)定撳后延遲適當(dāng)時(shí)間的羽流幾何形狀。

 

附加說(shuō)明 ：當(dāng)全部噴出的羽流幾何形狀仍與驅(qū)動(dòng)器吸嘴接觸時(shí)，報(bào)告在單個(gè)延遲時(shí)間測(cè)得的羽流幾何形狀。羽流幾何形狀應(yīng)根據(jù)羽流角度和寬度進(jìn)行定量測(cè)量。羽流角度是在驅(qū)動(dòng)器吸嘴部位或附近的角，并延伸出羽狀的錐形區(qū)域。測(cè)定羽流寬度的距離等于所選噴霧模式的較大距離。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：3批受試制劑和參比制劑羽流角度和寬度的幾何平均值的比值 ( 經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù) )應(yīng)在90％～ 111％ [4]。

 

2.2.3填充和再填充

 

填充和再填充試驗(yàn)應(yīng)考慮在參比制劑標(biāo)簽中規(guī)定的填充和再填充次數(shù)之后立即進(jìn)行單撳遞送劑量測(cè)試 ( 在驅(qū)動(dòng)器以外 )。如果參比制劑標(biāo)簽提供了再填充的信息，則再填充試驗(yàn)應(yīng)在產(chǎn)品初次使用后貯存指定的非使用時(shí)間和 ( 或 ) 在其他條件下測(cè)定。

 

附加說(shuō)明 ：BE評(píng)估建議氣霧劑以閥門直立位置貯存進(jìn)行填充和再填充試驗(yàn)，但參比制劑標(biāo)簽建議氣霧劑以閥門倒立位置貯存的情形除外。填充數(shù)據(jù)可基于初始階段的SAC數(shù)據(jù)。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：在參比制劑標(biāo)簽中規(guī)定的填充或再填充撳數(shù)之后，立即對(duì)單撳的遞送劑量進(jìn)行PBE分析。

 

無(wú)菌滑石粉吸入氣霧劑的體外研究項(xiàng)目包括遞送劑量、遞送速率、噴霧模式和羽狀幾何形狀 [5]。

 

2.3 吸入混懸液

 

FDA發(fā)布的吸入混懸液PSG僅有布地奈德吸入混懸液，該指導(dǎo)原則的體外研究分為高規(guī)格和低規(guī)格，具體如下。

 

2.3.1 1mg∶2ml 規(guī)格的體外BE研究要求

 

布地奈德吸入混懸液仿制藥中非活性成分的Q1和Q2必須與參比制劑相同。建議使用Pari LC Plus 霧化器 /Pari 主壓縮機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行霧化。測(cè)定項(xiàng)目包括以下7項(xiàng)。

 

①藥物晶型相同 (X 射線衍射法 )。

 

② 藥物的晶體外形 ( 晶癖 ) 相同。

 

③ 比較安瓿中藥物的單位劑量含量 (unit dose content，UDC)。

 

④ 比較平均霧化時(shí)間 (mean nebulization time，MNT)和平均遞送劑量(mean delivered dose，MDD)：吸嘴處應(yīng)以5.5L/min 的標(biāo)示流速進(jìn)行試驗(yàn)，直至霧氣不再?gòu)奈焯幜鞒觥?/span>

 

⑤ 比較混懸液 ( 安瓿 ) 中的藥物顆粒和附聚物的粒度分布 (particle size distribution，PSD) ：PSD的測(cè)定應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法 ；驗(yàn)證應(yīng)證明方法對(duì)混懸液中預(yù)期粒徑范圍內(nèi)藥物粒徑的靈敏度。

 

⑥ 比較霧化氣溶膠中藥物顆粒和聚集物的PSD ：推薦采用USP<601> 裝置5，在流速為15L/min 條件下霧化氣溶膠，進(jìn)行APSD的測(cè)定。建議照 USP<1601> 采用Pari LC Plus 霧化器/Pari主壓縮機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行研究。應(yīng)提交導(dǎo)入口、級(jí)聯(lián)撞擊器的7個(gè)層級(jí)、備用過(guò)濾器和微孔收集器 (microorifice collector，MOC) 中藥物沉積量的總和。

 

⑦ 比較激光衍射法測(cè)定的霧化氣溶膠的液滴粒度分布 [6]。

 

2.3.2 0.5或0.25mg∶2ml 規(guī)格的體外BE 研究要求

 

如果高、低規(guī)格制劑使用的微粉化布地奈德 (原料藥 ) 相同，即相同的粒徑、PSD、多晶型和晶癖，并且與參比制劑低規(guī)格的Q1和Q2相同，建議對(duì)低規(guī)格制劑進(jìn)行體外BE研究。

 

如果可以測(cè)定高、低規(guī)格受試制劑和參比制劑的霧化氣溶膠中藥物顆粒和聚集物的PSD，則以下體外試驗(yàn)應(yīng)該能夠證明低規(guī)格制劑的等效性。

 

① 根據(jù)上述可接受的體外比較數(shù)據(jù)，高規(guī)格制劑生物等效性的文件。

 

② 比較低規(guī)格受試制劑和參比制劑混懸液 ( 安瓿 ) 中的藥物顆粒和聚集物的PSD。 

 

③ 比較低規(guī)格受試制劑和參比制劑的霧化氣溶膠中藥物顆粒和聚集物的PSD。

 

④ 比較低規(guī)格受試制劑和參比制劑藥物的UDC。

 

⑤ 比較MNT和MDD。 

 

⑥ 高、低規(guī)格受試制劑的MDD 比值應(yīng)與參比制劑相似 [6]。

 

2.3.3留樣數(shù)量

 

① 如果在一個(gè)場(chǎng)地進(jìn)行體內(nèi)外BE研究，受試制劑和參比制劑 (包括安慰劑) 每批至少保留50個(gè)樣品，多劑量制劑每罐或每瓶有30 撳以上。

 

② 如果在多個(gè)場(chǎng)地進(jìn)行體內(nèi)外BE 研究，受試制劑和參比制劑 (包括安慰劑 ) 每批至少保留50個(gè)樣品，每個(gè)場(chǎng)地不少于10個(gè)樣品 [6]。

 

2.4 吸入噴霧劑

 

FDA發(fā)布的吸入噴霧劑PSG僅有噻托溴銨吸入噴霧劑，體外BE研究需按照氣霧劑體外BE研究測(cè)定SAC、APSD、噴霧模式、羽流幾何形狀、填充和再填充，另外還需要研究噴霧持續(xù)時(shí)間和速度。

 

2.4.1噴霧持續(xù)時(shí)間

 

噴霧持續(xù)時(shí)間應(yīng)在產(chǎn)品生命周期的初始和最后階段測(cè)定，可使用高速攝像機(jī)錄像、激光衍射、粒子圖像測(cè)速或其他合適的方法測(cè)定。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：對(duì)從噴霧開(kāi)始噴出，到在噴嘴形成噴霧最后時(shí)刻的時(shí)間間隔進(jìn)行PBE或其他適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析。如果使用其他統(tǒng)計(jì)分析，則應(yīng)充分考慮研究目的并具有科學(xué)合理性[7]。

 

2.4.2噴霧速度

 

噴霧速度應(yīng)在產(chǎn)品生命周期的初始和最后階段測(cè)定，可用高速成像、粒子圖像測(cè)速、相位多普勒或其他合適的方法測(cè)定。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：在距噴嘴8 ～12cm處對(duì)羽流前緣速度進(jìn)行 PBE 分析或其他適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析。如果使用其他統(tǒng)計(jì)方法，則應(yīng)充分考慮研究目的并具有科學(xué)合理性，應(yīng)提交完整的羽流前緣速度與距離數(shù)據(jù)作為噴霧速度等效的支持性證據(jù) [7]。

 

2.5 吸入溶液

 

FDA發(fā)布的吸入溶液PSG僅有雷芬那辛吸入溶液，指導(dǎo)原則建議當(dāng)受試制劑和參比制劑有相同劑型和濃度，且不含有顯著影響系統(tǒng)或局部生物利用度的非活性成分時(shí)，可以豁免體內(nèi)研究。如果受試制劑和參比制劑Q1和Q2不同，應(yīng)對(duì)至少3批受試制劑和參比制劑的相關(guān)質(zhì)量和性能屬性進(jìn)行表征，包括外觀、pH 值、滲透壓和其他任何潛在相關(guān)的物理和化學(xué)性質(zhì) [8]。

 

3 藥動(dòng)學(xué)研究

 

吸入粉霧劑、吸入氣霧劑和吸入噴霧劑PSG對(duì)于藥動(dòng)學(xué)BE研究的要求基本相同，建議所有受試制劑和參比制劑的規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，一般采用空腹、單劑量、雙交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試者選取健康男性和未妊娠女性的一般人群，分析物為原型藥，劑量采用在靈敏分析方法下足以表征藥動(dòng)學(xué)曲線的最小吸入次數(shù) [3]。

 

附加說(shuō)明 ：①參與體內(nèi)研究的受試者，應(yīng)在每次治療前接受標(biāo)準(zhǔn)方式的吸入制劑使用培訓(xùn)，以確保相對(duì)一致的吸氣流速和吸氣持續(xù)時(shí)間。②如果劑量超過(guò)最大標(biāo)示單次劑量，則應(yīng)在藥動(dòng)學(xué)研究之前進(jìn)行研究性新藥申報(bào)[3]。③可采用參比制劑標(biāo)度的平均BE。應(yīng)提供BE參數(shù)、AUC和(或)cmax高變異的證據(jù) (即受試者個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)≥30％)[9]。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：通常采用AUC和cmax，受試制劑和參比制劑的AUC和cmax的幾何均值比的90％置信區(qū)間應(yīng)在80％～125％。值得注意的是硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑BE研究有AUC0 → t、AUC0 → ∞ 和cmax3 個(gè)指標(biāo)[4]。硫酸沙丁胺醇吸入粉霧劑和吸入氣霧劑、酒石酸左沙丁胺醇吸入氣霧劑的給藥劑量分別為 0.18mg(2 吸)、0.18mg(2 吸)和 0.09mg(2 吸)。無(wú)菌滑石粉吸入氣霧劑未推薦藥動(dòng)學(xué)研究方法 [5]。布地奈德吸入混懸液僅1mg ∶2ml 規(guī)格推薦了藥動(dòng)學(xué)研究方法，但未明確藥動(dòng)學(xué)研究的具體內(nèi)容 [6]。

 

4藥效學(xué)研究

 

藥效學(xué)研究一般采用隨機(jī)、單劑量、安慰劑對(duì)照、交叉或平行研究，2周導(dǎo)入期。受試者為非生育或節(jié)育的成年男性和女性哮喘或COPD患者 ；如參比制劑適應(yīng)證包含哮喘和COPD，則選用哮喘患者。給藥劑量一般為單劑量，每次1吸。主要終點(diǎn)包括 ：治療后0 ～t h，1秒內(nèi)用力呼氣量 (FEV1)-時(shí)間曲線下面積 (AUC0 → t)，根據(jù)藥效的作用時(shí)長(zhǎng)，t 可為4、6、12或24 h ；4或8周治療期最后一天給藥前早晨的FEV1 ；對(duì)于部分品種的每個(gè)治療組，每個(gè)評(píng)估期內(nèi)所有測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的支氣管擴(kuò)張藥反應(yīng)峰值時(shí)間 ( tmax) 和FEV1值應(yīng)包括在最終研究報(bào)告中。研究終點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行基線調(diào)整。為保證研究具有充分的敏感性，受試制劑與參比制劑的主要研究終點(diǎn)應(yīng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于安慰劑 (P<0.05)。等效性標(biāo)準(zhǔn)通常為 ：受試制劑與參比制劑主要終點(diǎn)比值的90％置信區(qū)間應(yīng)在80％～125％。其中富馬酸福莫特羅和糠酸莫米松吸入氣霧劑給藥劑量為多劑量，每日 2次，每次2吸 [10] ；噻托溴銨吸入粉霧劑的給藥劑量為單劑量，每次2吸 [11]。

 

硫酸沙丁胺醇吸入粉霧劑和吸入氣霧劑，以及酒石酸左沙丁胺醇吸入氣霧劑 PSG推薦使用支氣管激發(fā)研究方法。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單劑量、雙盲、雙模擬、隨機(jī)、交叉研究。4組給藥劑量分別為：① 零劑量：2個(gè)不同的參比制劑安慰劑，各1次1吸 ；2個(gè)不同的受試制劑安慰劑，各1次1吸。② 0.09mg 參比制劑：參比制劑和參比制劑安慰劑，各1次1吸；2個(gè)不同的受試制劑安慰劑，各1次1吸。③ 0.18mg參比制劑 ：2個(gè)不同的參比制劑，各1次1吸 ；2個(gè)不同的受試制劑安慰劑，各1次1吸。④ 0.09mg受試制劑 ：受試制劑和受試制劑安慰劑，各1次1吸 ；2個(gè)不同的參比制劑安慰劑，各1次1吸。每組治療之間的清洗期不少于 24h。受試者選擇非生育或節(jié)育的成年男性和女性穩(wěn)定輕度哮喘患者。藥效學(xué)終點(diǎn)為給藥后FEV1降低20％所需激發(fā)劑的濃度 (PC20) 或劑量 (PD20)，即吸入不同劑量的沙丁胺醇 ( 或安慰劑 ) 后，F(xiàn)EV1降低20％所需的乙酰甲膽堿激發(fā)劑的激發(fā)濃度或劑量。FEV1降低20％是相對(duì)于服用安慰劑或沙丁胺醇前用生理鹽水測(cè)得的FEV1值。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：藥效學(xué)數(shù)據(jù)的劑量標(biāo)度分析。劑量標(biāo)度分析的詳細(xì)信息請(qǐng)參考奧利司他口服膠囊的PSG。相對(duì)生物利用度 (F) 的90％置信區(qū)間應(yīng)在67％～ 150％ ( 由于藥效學(xué)測(cè)量指標(biāo)的變異性通常大于藥動(dòng)學(xué)測(cè)量指標(biāo)的變異性，因此等效性評(píng)價(jià)的置信區(qū)間放寬到67％～ 150％ )。需要注意的是乙酰甲膽堿對(duì)氣道反應(yīng)性的結(jié)果應(yīng)說(shuō)明基線PC20 ≤8 mg/ml( 服用沙丁安醇前 )。基線 FEV1 不應(yīng)低于預(yù)測(cè)正常值的70％，并應(yīng)在確認(rèn)當(dāng)天FEV1 的88％～112％，如 FEV1 不在上述范圍，應(yīng)重新研究。基線FEV1相比生理鹽水對(duì)照引起的 FEV1 下降應(yīng)不超過(guò)10％，否則應(yīng)推遲研究。在進(jìn)行藥效學(xué)研究前，需要進(jìn)行研究性新藥申報(bào)，因?yàn)槁然阴＜啄憠A溶液的濃度可能超過(guò)標(biāo)示的25.0 mg/ml，特別是在較高劑量的沙丁胺醇 ( 例如0.18mg) 條件下，25.0mg/ml的氯化乙酰甲膽堿可能不會(huì)導(dǎo)致FEV1降低20％。FDA鼓勵(lì)企業(yè)考慮開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)，以完善研究設(shè)計(jì)( 如入排標(biāo)準(zhǔn) )，并根據(jù)受試者個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的變異性和最大效應(yīng)劑量 - 反應(yīng)曲線的斜率估計(jì)研究效力。

 

FDA 發(fā)布的吸入制劑PSG中有12個(gè)含藥效學(xué)研究方法，簡(jiǎn)要信息匯總見(jiàn)表 2。

 

 

5臨床終點(diǎn)研究

 

對(duì)于多規(guī)格的制劑，F(xiàn)DA發(fā)布的PSG顯示采用臨床終點(diǎn)研究方法的品種均推薦采用最低規(guī)格進(jìn)行研究，通常選擇最低規(guī)格能夠更靈敏地反映臨床終點(diǎn)指標(biāo)。一般采用隨機(jī)、多劑量、安慰劑對(duì)照、平行設(shè)計(jì)，至少2周導(dǎo)入期和4周治療期的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。受試者選擇非生育或節(jié)育的成年男性和女性哮喘或COPD患者，診斷為哮喘至少12個(gè)月。給藥劑量一般為每日2次，每次1吸或2吸。主要終點(diǎn)為 4周治療期最后一天給藥前早晨的FEV1和(或)AUC0 → t。主要終點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行基線調(diào)整 ( 相對(duì)于基線的變化 )。FEV1基線是指在4周治療期的第一天早晨，測(cè)量給藥前至少2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的FEV1的平均值。建議采樣時(shí)間與4周治療期最后一天的時(shí)間相同。

 

等效性標(biāo)準(zhǔn) ：受試制劑與參比制劑主要終點(diǎn)比值的90％置信區(qū)間應(yīng)在80％～125％。其中布地奈德和富馬酸福莫特羅二水合物吸入氣霧劑PSG推薦6周治療期的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)為AUC0 →12 h和6周治療期最后一天給藥前早晨的 FEV1[12]。烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅吸入粉霧劑，PSG推薦采用隨機(jī)、單劑量、安慰劑對(duì)照、交叉或平行研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試者選擇非生育或節(jié)育的成年男性和女性COPD患者，給藥劑量為1吸，主要終點(diǎn)為AUC0 →24h [13]。

 

二丙酸倍氯米松、環(huán)索奈德和異丙托溴銨吸入氣霧劑的PSG中提出了臨床終點(diǎn)BE替代方法的建議，簡(jiǎn)要介紹了附加支持性體外研究的方法，指出受試制劑不是水相的處方，而是液化拋射劑的處方，撳后會(huì)快速揮發(fā)。因此，到達(dá)肺部局部作用部位的藥物形式不是含有藥物溶液的液滴，而是非揮發(fā)性的殘留藥物顆粒，由于呼吸道中相對(duì)濕度較高，殘留藥物顆粒具有復(fù)雜的形態(tài)。在這種情況下，考慮到PSG已推薦的現(xiàn)有體外和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)BE研究，受試制劑和參比制劑的比較臨床終點(diǎn)BE研究是目前能提供肺部局部作用部位臨床效果等效性信息的唯一工具。為支持開(kāi)發(fā)新的BE方法和簡(jiǎn)化的新藥申請(qǐng) (abbreviated new drug application，ANDA)，F(xiàn)DA仿制藥辦公室 (Office of Generic Drugs，OGD)建議應(yīng)用一個(gè)全面的、重要的數(shù)據(jù)體系進(jìn)行科學(xué)論證，并盡可能進(jìn)行有統(tǒng)計(jì)意義的評(píng)估，這可能包括體外、體內(nèi)和 ( 或 ) 計(jì)算機(jī)研究方法。對(duì)于溶液處方的特定藥品，如果受試制劑與參比制劑有相同的Q1和Q2，并且受試制劑裝置與參比制劑裝置的關(guān)鍵設(shè)計(jì)屬性和用戶界面足夠相似，則附加的支持性數(shù)據(jù)可為確保等效性提供依據(jù)。因此，在證據(jù)權(quán)重法的條件下，受試制劑與參比制劑在肺部局部作用部位的檢測(cè)可被視為當(dāng)前推薦的比較臨床終點(diǎn)BE研究方法的潛在替代方法 [14]。

 

附加支持性體外研究方法包括但不限于 ：① 使用具有代表性的口-喉模型和呼吸曲線進(jìn)行更具預(yù)測(cè)性的APSD試驗(yàn) ；② 根據(jù)速度曲線和蒸發(fā)率對(duì)遞送的氣溶膠飛沫進(jìn)行表征 ；③ 溶出度試驗(yàn) ；④ 形態(tài)成像比較，包括表征全部粒徑范圍的殘留藥物。潛在申請(qǐng)人還可以考慮使用定量方法、建模 ( 例如基于生理學(xué)的藥動(dòng)學(xué)和計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué)研究 ) 和替代體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)BE研究的方法。其中異丙托溴銨吸入氣霧劑的PSG中指出，還可以考慮評(píng)估非揮發(fā)性輔料對(duì)揮發(fā)性輔料的蒸發(fā)速率和程度及其沉積在肺部的最終狀態(tài) ( 例如干顆粒、半干顆粒、液滴 )的影響。為了在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期說(shuō)明FDA對(duì)潛在申請(qǐng)人的期望，并幫助申請(qǐng)人提交盡可能完整的ANDA，F(xiàn)DA極其鼓勵(lì)申請(qǐng)人通過(guò)預(yù)先ANDA會(huì)議途徑，討論獲得替代方法的開(kāi)發(fā)計(jì)劃[14—16]。

 

FDA 發(fā)布的吸入制劑PSG中有18個(gè)含臨床終點(diǎn)研究方法，簡(jiǎn)要信息匯總見(jiàn)表 3。

 

 

6裝置對(duì)比

 

PSG中鼓勵(lì)申請(qǐng)人在提交ANDA之前向OGD提交裝置的工作模型和工程圖紙。潛在申請(qǐng)人可參考FDA指南《藥品器械組合產(chǎn)品的比較分析和人為因素研究相關(guān)的使用比較》( 2017年1月 )，該指南體現(xiàn)了FDA當(dāng)前對(duì)識(shí)別和評(píng)估擬定仿制器械組合產(chǎn)品的用戶界面，以及與參比制劑設(shè)計(jì)差異的考量 [3]。

 

6.1吸入粉霧

 

劑通過(guò)匯總FDA發(fā)布的吸入粉霧劑PSG中關(guān)于裝置相似性的要求，總體上考慮以下幾方面特征 ：被動(dòng) ( 呼吸驅(qū)動(dòng) ) 裝置 ；多劑量定量裝置模式或預(yù)定量單劑量膠囊模式 ；與參比制劑劑量相同 ；與參比制劑的外部操作步驟和關(guān)鍵設(shè)計(jì)屬性相似 ；與參比制劑裝置尺寸和外型相似 ；與參比制劑裝置的阻力可比 ；劑量指示器或計(jì)數(shù)器 ；與參比制劑的患者反饋機(jī)制相似。此外，還應(yīng)進(jìn)行體外和使用研究支持受試制劑的功能性、準(zhǔn)確性和耐用性。

 

6.2吸入氣霧劑

 

通過(guò)匯總FDA發(fā)布的吸入氣霧劑PSG中關(guān)于裝置相似性的要求，總體上考慮以下幾方面特征 ：參比制劑裝置尺寸和外型 ；參比制劑的劑量數(shù) ；參比制劑的外部操作步驟和關(guān)鍵設(shè)計(jì)屬性 ；劑量指示器或計(jì)數(shù)器。此外，還應(yīng)進(jìn)行體外和使用研究支持受試制劑的功能性、準(zhǔn)確性和耐用性。二丙酸倍氯米松吸入氣霧劑，PSG中建議申請(qǐng)人提供數(shù)據(jù)，證明受試制劑符合標(biāo)簽要求 ：①使用前不需要填充和再填充 ；②20L/min 的吸氣流速能夠觸發(fā)1撳 [14]。

 

6.3吸入噴霧劑

 

考慮以下幾方面特征 ：主動(dòng)吸入、定量、多劑量裝置 ；參比制劑裝置尺寸和外型 ；參比制劑的劑量 ；與參比制劑的外部操作步驟和關(guān)鍵設(shè)計(jì)屬性相似 ；劑量指示器或計(jì)數(shù)器 [7]。

 

布地奈德吸入混懸液和雷芬那辛吸入溶液未對(duì)裝置有明確要求 [6,8]。

 

7總結(jié)

 

FDA發(fā)布的吸入制劑PSG明確了仿制藥開(kāi)發(fā)的方法和支持批準(zhǔn)所需的證據(jù)，總體上吸入粉霧劑和氣霧劑均需要體外、體內(nèi)研究以及裝置對(duì)比來(lái)證明受試制劑與參比制劑的等效性，多數(shù)支氣管擴(kuò)張藥物的體內(nèi)研究需要進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，激素類藥物的體內(nèi)研究則需要進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)和臨床終點(diǎn)研究。對(duì)于布地奈德吸入混懸液，F(xiàn)DA認(rèn)為布地奈德不溶解，輔料溶解在混懸液中，如果仿制藥中的布地奈德和輔料與原研藥相同，其微粒特性是僅有的潛在差異，如果布地奈德的微粒大小等同，仿制藥與原研藥在作用部位應(yīng)有相同的吸收程度和速度，布地奈德經(jīng)肺吸收進(jìn)入體循環(huán)的量應(yīng)是等效的，且體外研究方法比臨床終點(diǎn)方法更敏感，因此未推薦布地奈德吸入混懸液的體內(nèi)研究方法。由于雷芬那辛吸入溶液和噻托溴銨吸入噴霧劑均為溶液劑，在輔料不影響吸收的條件下，藥物本身的吸收是沒(méi)有差異的，因此均推薦豁免體內(nèi)研究。無(wú)菌滑石粉吸入氣霧劑通過(guò)注入胸腔，堵塞胸膜間隙，防止胸膜液再積聚，用于患者惡性胸腔積液的復(fù)發(fā)，從作用機(jī)制看滑石粉并不通過(guò)吸收至體內(nèi)發(fā)揮作用，因此PSG僅推薦了體外研究策略。

 

采用藥效學(xué)研究方法進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)的藥物主要是支氣管擴(kuò)張藥，主要終點(diǎn)指標(biāo)是AUC0 →t，也有激素類藥物采用藥效學(xué)研究方法，如環(huán)索奈德吸入氣霧劑、富馬酸福莫特羅和糠酸莫米松吸入氣霧劑，單方的主要終點(diǎn)指標(biāo)為肺功能指標(biāo) FEV1，復(fù)方的主要終點(diǎn)指標(biāo)為FEV1和AUC0 →t。硫酸沙丁胺醇類吸入氣霧劑采用支氣管激發(fā)研究方法進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)，由于方法本身有較大的變異性，因此等效性評(píng)價(jià)的置信區(qū)間也相應(yīng)放寬。

 

采用臨床終點(diǎn)研究方法進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)的藥物主要是激素類藥物，主要終點(diǎn)指標(biāo)是肺功能指標(biāo)FEV1，也有支氣管擴(kuò)張藥采用臨床終點(diǎn)研究方法，如馬來(lái)酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑、烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅吸入粉霧劑，主要終點(diǎn)指標(biāo)均為AUC0 →t。值得注意的是糠酸莫米松吸入粉霧劑等效性評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)為4周治療期最后一天給藥前晚上的FEV1谷值，這與糠酸莫米松吸入粉霧劑原研品種的服藥方式有關(guān)，該品種原研藥的說(shuō)明書要求當(dāng)每天1次服藥時(shí)，只能在晚上服藥 [17]。

 

二丙酸倍氯米松、環(huán)索奈德和異丙托溴銨吸入氣霧劑的PSG中均提出臨床終點(diǎn)BE替代方法的建議，并簡(jiǎn)要介紹了附加支持性體外研究方法，這些方法不僅可用于上述3個(gè)品種的體外研究，也可根據(jù)品種的特點(diǎn)用于評(píng)價(jià)其他吸入氣霧劑品種，為吸入氣霧劑仿制藥的開(kāi)發(fā)提供了新的思路。

 

2020年底，CDE發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，明確了經(jīng)口吸入制劑仿制藥BE的一般性原則，與FDA發(fā)布的吸入制劑PSG有較多的相似之處，仿制藥企業(yè)可根據(jù)國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行開(kāi)發(fā)，具體的品種也可參考FDA發(fā)布的PSG更有針對(duì)性地進(jìn)行開(kāi)發(fā)。由于吸入制劑仿制藥開(kāi)發(fā)和BE 評(píng)價(jià)的復(fù)雜性，建議對(duì)于開(kāi)發(fā)中關(guān)鍵的技術(shù)問(wèn)題，企業(yè)應(yīng)積極與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通，以節(jié)省開(kāi)發(fā)時(shí)間和成本。