1. 微球簡介

微球是藥物在聚合物基質中分散或吸附而形成的小球狀實體。顆粒尺寸一般在1 ~250μm之間。由于微球制劑具有長效緩釋或靶向作用，可大大提高患者用藥的便捷性和依從性，臨床優勢突出，是一種極具潛力的劑型。此外，微球制劑產品具有較大的附加值和廣闊的市場前景，成為近年來藥物研發的熱點。

微球是一種直徑約1-250μm的小球形實體，通過微膠囊技術分散并嵌入在聚合物基體中。微球一般通過皮下或肌肉注射給藥。微球的優點主要體現在延長作用時間，實現長期療效，提高患者依從性，并在一定程度上減少藥物毒副作用。部分原因是血液濃度更穩定。1μm~5μm微球可用于被動靶向抗原提呈細胞。10μm~20μm的微球可用于理想的靶向腫瘤組織的毛細管床的化療栓塞。1μm~5μm和5μm ~ 20μm多孔微球可作為肺給藥載體。微球范圍從10μm到100μm不等，可通過注射器肌肉或皮下注射而不被吞噬。該微球制劑可用于鼻腔、眼部、口腔和非腸道給藥?？诜o藥是最廣泛接受的給藥方式。然而，口服通常導致較低的生物利用度，因為首次通過效應和惡劣的胃腸道環境。借助可生物降解微球，可以實現長期胃腸道外給藥，克服脂質體或納米顆粒等藥物顆粒給藥系統穩定性差的問題。微球制劑在體內停留時間長，藥物釋放慢，可顯著提高患者用藥依從性。市場上有很多微球，如治療前列腺癌的LupronDepot，內源性生長激素缺乏癥的NutropinDepot。

2. 微球優勢

微球的優點如下：

(1)可以通過高分子材料或制備工藝提高肽類藥物在體內或體外的穩定性；

(2)能減少藥物在肝臟或胃腸道的代謝，增加其生物利用度；

(3)靶向緩釋，可被動或主動靶向靶器官；

(4)無生物毒性，在體內可降解為無毒產物。微球中使用的聚合物是一種可生物降解的材料，在體內排泄而不會在體內積聚；

(5)減少注射次數，提高患者依從性。

3. 載體

聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯-丙交酯共聚物(PLCG)等具有良好生物相容性和體內降解性的高分子材料常被用作緩釋微球的載體材料。1997年，PLA和PLGA被美國食品和藥物管理局批準為藥用輔料和生物醫學材料。PLGA是由乳酸(LA)和乙醇酸(GA)按一定比例縮合而成的共聚物。其中，PLGA50/50、PLGA 85 /15常用于微球的制備。聚乙二醇單甲醚(mPEG)是由乙二醇單體聚合而成的一種聚合物材料。MPEG可改變聚乳酸(PLA)和聚乳酸(PLGA)聚合物與藥物的結合。各種親水藥物可與分子末端的活性羥基偶聯，水分子可與分子中的親水乙氧基形成氫鍵。聚合物的包封能力得到了提高，mPEG嵌段的加入也增強了微球的藥物釋放能力。MPEG可在體內直接放電而不降解，可作為親水性藥物的包封載體。

PLGA結構

4. 制備方法

單乳法:O/W乳化溶劑蒸發法適用于疏水藥物的包封，因為疏水藥物很難從分散的油相向外水相擴散或分布，因此制備的微球包封效率較高。在這種方法中，將聚合物載體材料PLGA溶解在二氯甲烷等不溶于水且易揮發的有機溶劑中，使藥物溶解或懸浮在聚合物溶液中。將藥物與PLGA的混合物加入到含乳化劑的水相中進行乳化。在一定的介質溫度和攪拌速度下，乳化液中的有機溶劑揮發，PLGA逐漸硬化成致密的微球，在微球中封裝藥物。介質的溫度、聚合物的溶解度和所使用的溶劑決定了有機溶劑的去除率，從而影響微球的形貌。為了包封多肽和蛋白質等親水性藥物，油乳化過程中的溶劑揮發也受到了關注。

雙乳法:大多數水溶性藥物可采用W/O/W法制備。首先制備藥物的水溶液，然后將其加入含有穩定劑的PLGA有機溶液中乳化，通過高速均質器或超聲波制備W/O初乳。在強烈的攪拌下，將一次乳化液轉移到多余的含水乳化劑中形成W/O/W雙乳化液，然后攪拌揮發有機溶劑形成微球。乳化液溶劑蒸發法制備的微球的性能取決于PLGA的性能(如組成和分子量)、有機溶劑的選擇、PLGA與藥物的比例、油相與水相的比例、乳化劑的濃度和性能、以及乳化過程的溫度和攪拌速度。

相分離:相分離又稱團聚法，是采用液相分離技術制備PLGA微球的過程。親水性藥物(如肽、蛋白質等)溶于水，分散在PLGA有機溶劑中。疏水性藥物溶解或分散在PLGA有機溶劑(O/W乳液)中。在攪拌和提取聚合物溶劑的同時，將有機介質逐漸加入到PLGA聚合物-藥物-溶劑相中，降低聚合物的溶解度。通過形成含藥的軟聚體，分離PLGA聚合物相，并通過改變體系的攪拌速度和溫度來控制微球的粒徑。最后，通過洗滌、篩選、過濾、離心或冷凍干燥來收集微球。

噴霧干燥方法:藥物溶解、分散或分散在乳液的PLGA有機溶劑(如二氯甲烷、丙酮),藥物和PLGA溶液、懸浮液或乳液形成噴霧熱流,有機溶劑揮發性，PLGA硬化形成微球。微球的大小主要取決于霧化條件。

5.  展望

近30年來，在生活環境變化、社會老齡化、醫學發展、認知觀念等多種因素的影響下，中國的病譜發生了重大變化，惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病迅速增加。呼吸、消化系統疾病呈下降趨勢，惡性腫瘤、心血管疾病、精神疾病等慢性病將大大增加醫療資源消耗。微球制劑具有延長藥物作用時間、增強療效、減少毒副作用等優點，對惡性腫瘤等慢性疾病具有顯著的臨床治療效果，其市場需求將呈上升趨勢。

微球制劑作為高端仿制藥的代表之一，具有獨特的技術和市場優勢。與原研藥、微球制劑等仿制藥改進劑型相比，研發難度和成本更低，研發時間更短，產品市場利潤可觀。與普通仿制藥相比，高端仿制藥具有較長的市場獨占期，部分藥品具有專利保護，市場競爭格局穩定。因此，微球制備具有低投資、低風險、高回報的特點。此外，微球作為一種新型的藥物載體，具有藥物穩定、靶向、緩釋控釋、減少刺激等作用。微球制劑技術的進步促進了微球制劑臨床應用價值的提高，其商業價值將得到突出。

參考文獻

[1]易志剛, 龔嬡. 微球化技術在中藥制劑中的研究進展[J]. 山西醫藥雜志(下半月刊), 37(8):3.

[2]魏立明, 宋三孔, 宋霞,等. 微球制備方法的新發展動態[J]. 中國藥師,2011(11):1682-1685.

[3]張魁華, 張小云, 邱電. 獸用微球制劑的生物學特性和制備方法[J]. 獸醫導刊, 2007(08):31-32.

[4]張海龍, 林建強. 乳化溶劑揮發法在微球制備中的應用[J]. 西北藥學雜志, 2007,22(002):51-52.

[5]姬雅菊, 唐星, 徐暉,等. 復乳化-溶劑揮發法制備小肽類藥物的乳酸-羥基乙酸共聚物微球[J]. 中國藥劑學雜志:網絡版, 2006,000(004):139-143.

[6]李想, 孫考祥, 李又欣. 長效微球制劑產業化研究進展[J]. 中國藥學雜志,2019(21):1729-1733.

[7]孫麗鵬, 劉燁, 王金宏,等. 微球制劑的研究應用進展[J]. 科學技術創新, 2019(01):64-65.

[8]美國食品藥品監督管理局

[9]藥品監督管理局