BCS分類介紹

人體生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是證明制劑之間治療等效性的一種手段。

1995年，Amidon 等人[1]提出生物藥劑學分類系統(tǒng)( Biopharmaceutics Classification System，BCS) 將藥物按照溶解度和滲透性進行分類，并以此來預測藥物在體內的吸收。

在此之前很難有一個科學的理論可以作為依據(jù)向監(jiān)管機構提出生物等效性豁免。隨著BCS概念的提出和不斷得到論證，越來越多的監(jiān)管機構開始并接受基于BCS的生物等效性豁免。

2000年8月，F(xiàn)DA 發(fā)布了將BCS應用于速釋固體口服制劑的生物等效性豁免的指導原則。WHO則于2006年發(fā)布的Technical Report Series No.937，其中 Annex7和Annex8引入了基于BCS的生物等效性豁免，EMA于2010年發(fā)布的生物等效性研究指南。我國也于2016年5月發(fā)布了《人體生物等效性試驗 豁免指導原則》(2016年第87號通告 )[2]。

BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進行分類的一個科學架構。當涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡稱API）在體內吸收速度和程度時，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個關鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。

藥物溶解性（Solubility）

藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測定的，在pH 1~7.5范圍，藥物的最高劑量可溶解在不超過250ml水中，定義為高溶解性的藥物，否則被定義為低溶解性的藥物。

腸道滲透性（Intestinal permeability）

藥物的膜通透性是口服藥物制劑與靜脈注射參照劑量或腸灌注平衡劑量研究結果進行對比，如果藥物在腸道的吸收程度不少于90%，藥物被定義為高膜通透性。

制劑溶出度（Dissolution）

制劑的溶出是影響藥物體內吸收的一項關鍵因素，一般情況下，BCSⅡ類和BCSⅣ類藥物溶解性較差，因此在制劑過程中，通常考慮采用一些特殊的制劑方法來提高藥物在體內的溶解性。

根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：

第Ⅰ類：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）

第Ⅱ類：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）

第Ⅲ類：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）

第Ⅳ類：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）

基于 BCS 的生物等效性豁免

制劑之間的治療等效性一般需要進行體內生物等效性研究來論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內性能無差異，那么可以豁免此項研究。對于特定劑型，在符合某一標準時， BCS 可以作為申請人和監(jiān)管機構評判是否可以豁免生物等效性研究的工具。

生物等效豁免申請的其他影響因素，當一個口服固體常釋制劑申請基于BCS分類的生物等效性豁免時，應注意以下因素可能影響生物等效豁免：

01輔料

BCS1類藥物：輔料有時候可能會影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來說使用已經(jīng)批準的常釋制劑常用輔料，對于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會有影響。

BCS3類藥物：該類藥物和BCS1類藥物不同，如果想要申請生物等效豁免，必須有更充分的科學依據(jù)。

02前藥

前藥的滲透性通常取決于轉化藥物的機理和（解剖學上的）部位。若藥物前體-藥物的轉化主要表現(xiàn)在腸道膜滲透之后，則應測定該藥物前體的滲透性。若轉化表現(xiàn)在腸道膜滲透之前，則應測定該藥物的滲透性。

03復方制劑

當口服固體常釋的復方制劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請生物豁免，但應證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動力學相互作用，否則不能申請豁免。

04基于BCS 的生物豁免對下列情況不適用

（1）治療范圍狹窄的藥品

受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設計的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。

（2）口腔吸收制劑

由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。

FDA、WHO、EMA、NMPA關于BCS分類原則異同對比

表1 原料藥高溶解性的定義及測定方法

表2 原料藥高滲透性的定義及測定方法

表3 制劑溶出度測定方法

參考文獻：

[1] Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, et al. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability [J]. Pharm Res. 1995, 12 (3): 413-420.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 總局關于發(fā)布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告(2016年第87號)

[3] FDA指導原則

[4] WHO指導原則

[5] EMA指導原則

[6] NMPA指導原則