前言

流化中一些關鍵參數如進風風量、溫度、霧化壓力、物料溫度、噴速等參數，平時比較重視，而另一個重要參數——進氣空氣濕度容易忽視，如在流化床操作中的緩控釋材料包衣，有時冬天與夏天工藝較難重現，可能是相同的工藝冬天與夏天空氣濕度巨大的差別導致包衣的效率、均勻性、致密性等不同所致，因此，有必要關注流化操作中的空氣濕度。

流化床操作中常用空氣作為介質與物料進行熱與濕的交換，以達到干燥、制粒、包衣等目的，我們常說的空氣是干空氣和水蒸氣的混合物，空氣中水蒸氣含量對空氣干燥和潮濕程度會產生重要影響，從而對空氣的干燥能力、產品的理化性質如靜電性、生產工藝過程、設備狀況、等有極大的影響。

基于上述種種原因，平時可以忽略的空氣中的水蒸氣，在流化床操作中不僅不能忽略而且還要把它放在非常重要的地位來對待。陳挺老師在同寫意論談中提及流化床工藝的核心是關于空氣和物料的濕度管理，不同設備之間的工藝轉移，應該重點關注空氣和物料濕度變化情況，工藝過程中相似的物料濕度可能意味著相似的衣膜質量或顆粒質量，而空氣濕度是影響物料濕度的重要因素之一。因此有必要了解一下平時熟悉而又陌生的空氣。

空氣的狀態參數：

溫度：露點溫度、干球溫度、濕球溫度。

露點溫度:任一狀態的未飽和空氣，在保持所含水蒸氣量不變的條件下，使其溫度逐漸降低，當溫度低于某一個臨界溫度時，空氣中的水蒸氣便開始凝結出來，這個臨界溫度就稱為這個狀態空氣的露點溫度。如冬天時，室外溫度低，室內溫度較高時，玻璃上常有冷凝的液滴出現；又如在流化床操作中常用除濕技術之一，冷卻水除濕，把進氣空氣降溫至露點溫度，達到除濕干燥空氣的目的。

干球溫度：簡稱溫度，就是平常用溫度計量的溫度。

濕球溫度：相對干球溫度而言的，濕球溫度就是當前環境僅通過蒸發水分所能達到的最低溫度。

濕度：含濕量d、相對濕度φ，在流化床中，測量和調節空氣的濕度是僅次于溫度控制的重要任務，尤其是需要知道空氣中水蒸氣的含量有多少和某一狀態空氣吸收水蒸氣的能力有多大時。這兩種情況可以分別用含濕量d和相對濕度φ這兩個濕度類狀態參數來度量。

含濕量：每千克干空氣中含有的水蒸氣量。

相對濕度：空氣中的水蒸氣分壓力與相同溫度下飽和空氣的水蒸氣分壓力之比。

焓：焓表示空氣含有的總熱量，在流化床中，最常見的空氣處理過程是加熱空氣，經常會碰到將5℃的冷空氣加熱到50℃需要多少熱量之類的問題。焓是代表空氣能量狀態的參數，并能進行空氣能量變化的計量。

壓力：大氣壓力B、水蒸氣分壓力Pq、飽和水蒸氣分壓力Pq，用的較少，不作解釋。

圖1 左圖為濕空氣焓濕圖，右圖為流化床操作狀態點過程

將濕空氣各種參數之間的關系用圖線表示，制成焓濕圖，應用方便，圖1 左為空氣的濕焓圖，線條代表意義圖中有所標示，對于理解流化床操作過程有重要意義，圖1右表示流化床操作狀態點過程，從①到②表示進氣空氣加熱加熱過程，如剛才所說的將5℃的冷空氣加熱到50℃，該過程可以看作為一個等濕加熱過程，溫度升高，絕對濕度不變，但相對溫度降低；從②到③表示加熱后熱空氣與濕物料的一個濕熱交換過程，空氣遇濕物料蒸發吸熱，溫度降低，濕度升高的過程；從②到④與②到③是相同過程，只不過②到③看作為一個絕熱過程，②到④為非絕熱過程，與外環境有一個熱量的交換。

空氣濕度變化規律：

圖2 露點（絕對含水量）隨溫度的變化規律

 圖 3 北京2012年1-12月份濕度變化情況

表1 北京2012年1-12月份溫濕度變化情況

以北京2012年溫濕度情況來看， 7月份含水量為16.33g水/Kg干空氣，而2月份的絕對含水量1.01 g水/Kg干空氣，相差約16.2倍，如果沒有控制空氣濕度的情況下，空氣的干燥能力、載濕能力的不同將導致床體物料的濕度的巨大差別，近而影響水分的從物料的遷移速率，導致物料某種結構或理化性質量的差別，往往很難生產出質量一致的產品。

同寫意論談中陳挺老師曾提到環境高濕度（夏季）對包衣工藝的影響：

①干燥能力降低，噴液速率減慢，特別是水性包衣

②水溶性藥物在功能性包衣過程中可能遷移而釋變快

③水分散體型的包衣膜中殘留水分可能導致包衣膜老化現象

環境低濕度（冬季）對包衣工藝的影響：

①包衣過程的靜電問題

②衣膜致密性可能變差

流化床操作濕與熱交換

流化床操作過程可以看作為熱量與質量的傳遞過程，水分從物料轉移到空氣，趨向于達到一個平衡狀態，這個狀態由熱動力學決定，體系偏離平衡態越遠，物料中水分蒸發到空氣中的速率就越大，水分蒸發需要能量，即汽化熱，使水由液態變為氣態，因此，還必須考慮熱量的傳遞過程。

圖4 流化床操作中液滴與物料接觸、鋪展、蒸發過程

熱質傳遞過程的驅動力的改變，可對傳遞的速率產生影響，這種影響的程度還與物料表面積，溫度，干燥氣體流速等性質有關。熱能傳遞到物料上主要靠進氣的加熱作用，還有一個常被忽視的是進氣空氣露點（絕對濕度），如生產時進氣溫度較低的話，進氣濕度的變化可能顯著影響物料的溫度和干燥速率。

舉例說明，假設風量、進風溫度和噴液速度不變，例一進氣露點10℃的空氣加熱至60℃，與物料接觸后，物料溫度為26℃，由濕度知，出氣濕度為21.22水/kg干燥空氣，凈干燥速率較為13.60水/kg干燥空氣，進氣口與物料溫差為34℃；例二若進氣空氣露點為20℃，再將其加熱到60℃，出氣空氣每kg干燥空氣含26.89g水，物料溫度為29.8℃，升高了將過4℃，這是由于空氣的絕對濕度增加（露點為20℃時14.68g/kg，露點為10℃時7.68 g/kg），導致蒸發冷凝作用減弱而引起的，進氣口與物料溫差變小（30.2℃），說明干燥速率降低，例二中12.21水/kg的干燥速率速率與例一中13.60水/kg的干燥速率相比，兩者相差了1.39水/kg 干燥空氣或11.4%。

僅對干燥而言，較為潮濕的進氣意味著較長的干燥時間。在噴霧制粒中，這種情況引起的問題更為嚴重，絕大部分工藝的噴漿速率是固定的。進氣露點較高時，物料吸濕較快，整體的含水量較高，特別是在噴霧結束時。如果顆粒的性質與含水量有關——通常如此——很明顯，在進氣溫度相對較低時，簡單的改變進氣的露點，就能對產品質量產生顯著的影響（摘自《制劑工藝放大》，M.Levin 主編，唐星等譯）。

控制策略:

季節性空氣濕度對流化床系統的影響較大，可以將干燥、制粒、包衣操作特點與產品特性等結合考慮，如當環境濕度較高時，可適當提高進氣口的溫度，因為更熱的空氣可以帶走更多的水分。理想狀況下流化床應配有進風露點控制系統。如下圖所示，如果是北方，夏天可以除濕而冬天可以加濕，用這個方法可以設定進氣起點，不管其溫度高低，都能不受季節的影響。

圖5 流化除濕、加濕系統控制過程

不同濕度如何調整使其等效呢，薄膜包衣大都采用水有溶劑，Ebey提出的，可以采用熱力學模型精確的預測，使得后兩種工藝具有等效性。如一個在實驗室規模包衣鍋中進行的水分散體薄膜包衣進口空氣露點是4.5℃、表中另一列是調整后工藝條件，它表明當進口空氣濕度增加（露點是15.5℃）時，如何通過調整包衣工藝的噴射速度使工藝保持等效性。

表2 不同進氣露點操作參數的控制

理想狀況下，應使物料溫度、出氣空氣濕度最大程度接近，可最大程度保證物料結構，包衣膜質量的相似，出氣濕度的往往是基于參數的被動顯示，可以用濕度傳感器監測；Crilles C. Larsen等借鑒Ebey理論，提出另一種思路，可以計算出包衣時流化床床體可能達到的最大濕度，其利用進出風溫度監測，進風濕度監測，進見風量、噴液流速，計算出氣空氣的濕度（文章指出不使用出風濕度傳感器監測，因為其監測是滯后的，假如堵槍，濕度監測很難快速響應），如下圖中RH。

未來流化床的發展方向：

檢索到正大天晴公司采用德國格拉特與GEA流化床系統，流化床系統的空氣處理單元采用先進的PID控制算法自動調節風量（風速）、空氣溫度和濕度等參數，保證了產品批次間的均一性和重現性，從而保證產品質量，這可能是目前較為先進的控制策略了；同寫意論談中陳挺老認為流化床工藝未來的發展方向，可能是采用在線分析技術（主要表現為NIR近紅外技術）去動態測定包衣或制粒過程中物料的濕度變化，進而為工藝參數的自動反饋調節提供依據。

當然，近紅外光譜該還可以分析活性藥物成分（API）含量，混合物均勻性，粒度顆粒分布的優勢也可能應用于流化床中。拉曼光譜（Raman spectra）的結構信息含量和選擇性光譜與IR相當，可以監測流化床制粒、干燥、包衣等操作，實現在線監控。文獻報道使用NIR與Raman spectra共同監測流化床包衣操作，顯示其均能較好監測包衣過程。

參考資料：   

M.levin 主編，唐星等譯《制劑工藝放大》，化學工業出版社.

同寫意公眾號文章《流化床設備，選進口還是國產？》

Ebey GC.A thermodynamic model for aqueous film coating [J]. Pharm technol 1987;11(4):40

Larsen CC, Sonnergaard J M, Bertelsen P，A new process control strategy for aqueous film coating of pellets in fluidised bed [J] .European Journal of Pharmaceutical Sciences 20 (2003) 273–283.

暖通工程師發表在百度文庫文庫文章《如何理解焓濕圖》

Bogomolov A, Engler M, Melichar M,etc. In-line analysis of a ?uid bed pellet coating process using acombination of near infrared and Raman spectroscopy [J] .J. Chemometrics 2010;24: 544–557