在藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中，常常會(huì)將一些藥物自身之外的其他物質(zhì)引入到藥物中，而使藥物的純度受到影響。ChP將任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。由于藥物雜質(zhì)無治療作用，或者影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至損害人們的健康，因此，必須對(duì)藥物的雜質(zhì)進(jìn)行研究、檢查和限度控制，以保證藥品質(zhì)量和臨床用藥安全有效。

第一節(jié)  藥物的雜質(zhì)與限量

1.藥物的雜質(zhì)與純度

藥物的純度是指藥物的純凈程度。藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，如果藥物中所含雜質(zhì)超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的純度要求，就有可能使得藥物的外觀性狀、物理常數(shù)發(fā)生變化，甚至影響藥物的穩(wěn)定性，使活性降低、毒副作用增加。例如，青霉素在生產(chǎn)過程中，可能引入過敏性雜質(zhì)，可導(dǎo)致過敏性休克，甚至造成心力衰竭死亡，地高辛中的洋地黃毒苷毒性較地高辛大，且有蓄積作用。

2.藥物雜質(zhì)的來源

研究并了解藥物中雜質(zhì)的來源與特性，可以針對(duì)性地制訂出藥物中雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目和檢查方法，從而實(shí)現(xiàn)藥物質(zhì)量的有效控制。

2.1生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)

原料藥在合成或半合成過程中，未完全反應(yīng)的起始原料、反應(yīng)的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物和分降解產(chǎn)物，以及參與反應(yīng)的試劑和催化劑等，如果經(jīng)過精制仍然未能從目標(biāo)原料藥產(chǎn)品中除去，則它們均為生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)。

例如，山梨醇是以淀粉或蔗糖為原料，先水解為葡萄糖，再經(jīng)氫化制得的，最終產(chǎn)品中或多或少會(huì)含有糖類雜質(zhì)。

再如，雙氯非那胺，在合成工藝中，可能因原料未反應(yīng)完全而引入鄰二氯苯，還可能因二氯磺酰氯氨分解產(chǎn)生氯化銨，如果未洗凈而引入氯化物。

藥物在制劑處方工藝加工的過程中，也能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

如腎上腺素在配制注射液時(shí)，常加入抗氧化劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na，在亞硫酸根的存在下，腎上腺素會(huì)生成無生理活性、無光學(xué)活性的腎上腺素磺酸。腎上腺素磺酸和d-異構(gòu)體的含量，均隨著貯存期的延長而增高，其生理活性成分腎上腺素則相應(yīng)降低。

藥物在生產(chǎn)過程中，所用的試劑、溶劑、催化劑等，可能會(huì)殘留在產(chǎn)品中而成為雜質(zhì)。如在華法林鈉的制備過程中，最后一步需要在異丙醇中結(jié)晶，所以原料藥需要檢查異丙醇；撲米酮和卡托普利在合成的最后一步用鋅粉和鹽酸晶型還原而引入鋅鹽。

另外，再生產(chǎn)過程中使用金屬器具、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具，都可能使產(chǎn)品中引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅等重金屬雜質(zhì)。

2.2貯藏過程中引入的雜質(zhì)

藥物在貯藏過程中，受環(huán)境相關(guān)因素的影響，而在藥物中引入的雜質(zhì)，均為貯藏過程中引入的雜質(zhì)。例如，在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化，使藥物中產(chǎn)生的雜質(zhì)。這些變化，不僅使藥物的外觀性狀發(fā)生改變，更重要的是降低了藥物的穩(wěn)定性和質(zhì)量，甚至失去療效或?qū)θ梭w產(chǎn)生毒害。

有的雜質(zhì)既可以由生產(chǎn)引入，又會(huì)因貯藏而引入雜質(zhì)，如抗甲狀腺藥卡比馬唑，其合成過程

如下圖：

  甲硫咪唑既是卡比馬唑合成工藝過程中環(huán)合的中間體，又是貯存過程中分解的產(chǎn)物。

3.雜質(zhì)的限量

藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做雜質(zhì)限量。通常用百分之幾或百萬分之幾表示。

 藥物中雜質(zhì)限量的控制方法一般分兩種：一種為限量檢查法，另一種是定量測定法。

限量檢查法，通常不要求測定其準(zhǔn)確含量，只需要檢查雜質(zhì)是否超過限量。進(jìn)行限量檢查時(shí)，多數(shù)采用對(duì)照法，此外還可以用靈敏度法和比較法。

3.1對(duì)照法：指的是取一定量的被檢測雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液和一定量供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過限量。由于供試品（S）中所含雜質(zhì)的最大允許量可以通過雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度（C）和體積（V）的乘積表達(dá)，所以，雜質(zhì)限量（L）的計(jì)算為：

 或者

 采用該法需要注意平行原則，即供試品溶液和對(duì)照溶液在完全相同的條件下反應(yīng)，如加入的試劑、反應(yīng)的溫度、放置的時(shí)間等均應(yīng)相同，這樣檢查結(jié)果才有可比性。

3.2靈敏度法：是指在供試品溶液中加入一定量的試劑，在一定反應(yīng)條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定。該法不需要雜質(zhì)對(duì)照品溶液對(duì)比。如乳酸中枸櫞酸、草酸、磷酸的檢查：取本品0.5g，加水適量使成5ml，混勻，用氨試液調(diào)至微堿性，加氯化鈣試液1ml，置水浴中加熱5分鐘，不得產(chǎn)出渾濁。

3.3比較法：是指取供試品一定量依法檢查，測定特定待檢雜質(zhì)的參數(shù)（如吸光度等）與規(guī)定的限量比較，不得更大。

藥物中雜質(zhì)限量的計(jì)算示例：

ChP2015茶苯海明中氯化物的檢查：取本品0.30g置200ml量瓶中，加水50ml、氨試液3ml與10%硝酸銨溶液6ml，置水浴上加熱5分鐘，加硝酸銀試液25ml，搖勻，再置水浴上15分鐘，并時(shí)時(shí)振搖，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，放置15分鐘，濾過，取續(xù)濾液25ml，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10ml，用水稀釋成50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，依法檢查（通則0801），與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10ugCl/ml）1.5ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃。求氯化物限量。

  解：由題意知，利用公式  

所以，氯化物限量為0.04%。