目前作為藥品B證企業來說，省局檢查越來越嚴格。經過多此的現場檢查，匯總省局老師關注的重點以及歷次現場審計的經驗，對受托生產方現場審計中現場需關注的重點進行詳述。本文僅代表個人經驗及觀點，不足之處還望指正。

首先，現場審計時，相關人員可以先索要相關區域的平面布局圖，對整個現場的環境先形成初步的了解，比如質量控制區微生物和無菌的布局是怎樣的，生產車間的布局，倉儲區原輔料、成品庫、不合格品庫等有幾個等基礎信息。

01 關于質量控制區的審計內容

（一）從質量控制區整體概況進行現場審計需關注的重點

實驗室的布局：實驗室通常應與生產區分開，微生物限度、無菌、陽性等實驗室應該彼此分開，以防止交叉污染。可以了解一下一共有多少個房間，微生物的相關布局，簡述一下。

實驗室的空調系統：是否有空調系統進行控制溫濕度；有幾套空調系統；尤其針對微生物室有幾套空調系統，空調系統的驗證周期及驗證項目；微生物限度室的環境級別及實驗設備（凈化工作臺？），無菌室的環境級別及實驗設備（無菌隔離器？），內毒素的環境級別及實驗設備；無菌是否進行相關的更衣確認，確認周期，確認項目等內容。

實驗室的工作站情況：了解實驗室目前使用的工作站的名稱，計算機權限的管理等相關信息;了解實驗室數據備份的信息，關注備份的方式及管理等相關信息。

實驗室的溫濕度要求：對于結果易受溫濕度影響的檢驗項目，是否空調系統或其他系統來控制實驗室溫濕度。檢查溫濕度計是否經過校準，所有的溫濕度記錄是否按時填寫。

實驗室的設備管理：明確設備（包括玻璃儀器）的外部校準周期為多久，第三方校準機構的名稱；儀器（尤其玻璃儀器）如為內部校準，需了解人員是否經過培訓，是否有計量證書及計量培訓的記錄；檢查實驗室所有的儀器（包括玻璃儀器）是否在校準周期內，所有的標簽是否完整有效；明確設備的驗證情況，哪些設備需進行驗證，驗證有效期多長時間等內容；明確設備的維護保養方式，維護保養的周期，現場查看對應的維護保養記錄是否正常填寫；現場查看所有的儀器使用記錄是否正常填寫。查看電子天平是否定期校準？砝碼是否有校準標簽？電子天平的使用記錄及校準記錄是否及時填寫？是否可以打印稱量數據？重點了解一下無菌隔離器的清潔及消毒方式，了解在進行無菌操作前的準備工作，如樣品清潔消毒如何傳遞等。

實驗室的物料、試劑、對照品、菌種的管理情況：物料的管理，尤其是品種相關的物料到達QC實驗室后的檢驗的流程，規定多長時間進行檢驗等相關內容需了解清楚；試劑、流動相等的日常和發放管理，標簽的管理，固體和液體有效期的管理（開封前、開封后）；對照品的管理方式（是否雙人、上鎖等的管理），標簽是否完整，工作對照品的批號原則等內容；菌種，尤其是無菌制劑，目前有的菌種類型，購買的原始菌種是第幾代，多久傳代一次，傳代后有效期多長時間；培養基的適用性檢查多久做一次，有效期多長時間。

物料及產品的留樣室管理情況：留樣室的管理是否規范；留樣的原則，留樣量；留樣檢驗項目和周期；動用留樣的要求，留樣多久觀察一次等內容，查看留樣臺賬，現場抽查原料、成品的實際留樣。

穩定性實驗室的管理情況：穩定性實驗室有幾臺實驗箱，是否有步入式的穩定性試驗箱，分別用來進行什么條件的穩定性研究；是否有報警裝置，報警連接幾個人的手機號；查看報警記錄及處理措施；斷電如何進行處理，是否有UPS設備；

（二）從產品的角度進行現場審計需關注的重點

產品所用的儀器方面：了解受托生產方是否具有所有檢驗項目的儀器，是否能夠對產品原輔料包材等所有項目進行檢驗，是否需要進行委托檢驗等相關信息。

理化檢驗項目：了解產品的檢驗所用到的儀器，檢驗的基本流程，檢驗的限度標準等需了解清楚。

微生物等檢驗項目：無菌和微生物限度、細菌內毒素需重點關注。尤其作為無菌制劑來講，需清楚設備、器具、培養基的滅菌要求；實驗室環境消毒滅菌方式（紫外時長、消毒劑種類等）；需詳細了解無菌的檢驗過程，微生物的檢驗過程，內毒素的檢驗過程；對于原料、輔料、包材、成品的無菌檢驗方式均需了解。

02 關于倉儲區的審計內容

（一）從倉儲區整體概況進行現場審計需關注的重點

倉儲區的布局：需明確倉儲區的面積，具體分為哪幾個區，是否有單獨的退貨區、不合格存放區域，退貨區域和不合格品存檔區域如何管理，是否設置單獨的取樣間，取樣間的潔凈級別，取樣間的空調系統是否獨立，取樣間的空調系統驗證周期，基礎的驗證項目；各區域的溫濕度的要求，溫濕度的布點要求，溫濕度分布驗證的有效期，溫濕度儀器是否經過校準，記錄是否按時填寫。

倉儲區的管理系統：是否采用電子系統，電子系統的名稱，權限管理的信息。

倉儲區的標簽、貨位卡等的管理：標簽是否明確，貨位卡是否賬物卡一致，是否填寫及時等信息，待檢區、放行區等是否明確標識。

（二）從產品的角度進行現場審計需關注的重點

產品物料入庫、取樣管理的整個流程：制劑相關產品的所有物料、包材的入庫、出庫的整個流程，最好了解清楚，這個地方也可以了解一下生產之前從倉儲到生產區域的流程。物料及包材的取樣要求等內容。

03 關于生產車間的審計內容

（一）從生產車間整體情況進行現場審計需關注的重點

生產區的布局：清楚生產車間的名稱，生產線的名稱；車間人流、物流的方向；整體的車間潔凈區劃分為幾個區域，各區域均包含哪幾個房間等信息；各個房間包含什么關鍵設備，關鍵設備的生產能力和數量，氣鎖設計（正壓，壓差等情況）；高風險區域有哪些措施保證無菌環境等內容。

車間水系統及空調系統等公用系統情況：明確車間的純化水、注射用水、空調系統、壓縮空氣等各有幾套；如涉及充氮產品，還需要了解氮氣是否為外購或者自制，氮氣的檢測頻次等情況；除此以外還需要明確濾芯的類型，使用情況，完整性測試的方法如何做？濾芯使用什么浸潤？完整性測試合格的標準？等情況、濾芯更換的周期等內容。了解公用系統的驗證或確認周期及基礎的驗證/確認項目等情況，重點關注氣流方向檢測采用哪種檢測方法；是否做了氣流流型的驗證，如有需查看視頻，盡量拷貝一份；自凈時間的標準，其他與公用系統相關的內容。

車間環境監控情況：沉降菌、浮游菌、表面微生物、懸浮粒子靜態及動態生產的檢驗周期要求，如生產時沉降菌幾小時更換一次測試碟？表面微生物取樣接觸時間不得少于多少秒？浮游菌的采樣量是多少？采樣時間是多少？懸浮粒子從什么時候開始監測？是否從分裝組件安裝前就開始檢測直至分裝完？房間的布點要求；糾偏限警戒限標準限的設置要求，趨勢分析的周期等環境監控相關內容。重點關注模擬灌裝期間進入人員的表面微生物情況，建議查看原始記錄。每個班次出來的無菌分裝人員是否都取樣進行表面微生物檢測？環境監測碟的培養時間及培養溫度等。

車間設備情況： 了解車間的設備情況，確認受托生產企業設備實施及生產線與委托生產的產品工藝及批量相匹配；查看設備的標簽等情況，查看管道的流向標識等情況；設備的現場使用、維護保養記錄等的情況；設備的驗證情況；重點關注與產品相關的關鍵設備的驗證情況，例如滅菌柜需清楚滅菌柜中的產品的排放方式，探頭的擺放方式等內容；燈檢機（人工還是機器，機器的話有無人工復檢的情況）；洗烘灌聯動線的具體情況等。總之，就是與產品相關的關鍵設備需了解清楚驗證情況，物料的傳遞情況，基礎的原理等信息，需了解全面仔細。

車間人員進出及控制情況：進出人員是否經過培訓，培訓的周期；人員進出的限制。是否有醒目的標識欄，動態掌握人員的進出情況；每個房間尤其是關鍵房間（分裝間等）人員的限制人數；檢查人員的限制人數；其他與人員進出及控制相關的內容。

潔凈區的消毒情況：清潔消毒的頻次，使用的清潔劑、消毒劑名稱，消毒劑的輪換周期，空氣消毒是采用臭氧還是紫外，多長時間進行一次；A級區域消毒劑是否經過除菌過濾；消毒劑的配制及有效期情況；潔凈服的清洗消毒滅菌的流程、頻次、滅菌的方式及滅菌后的有效期；器具的清洗消毒滅菌方式，滅菌的方式及有效期等內容。了解相關包材的滅菌溫度及滅菌方式，了解器具、無菌潔凈服等滅菌方式，如干熱滅菌的時間及溫度，濕熱滅菌的時間及溫度，需了解與生產相關的生產組件或者潔凈服的滅菌方式。

更衣確認和培養基模擬灌裝：更衣確認和培養基模擬罐裝的周期；更衣確認的人員，更衣確認的項目；培養基模擬灌裝中所用的培養基的名稱，整個模擬灌裝的時長等相關信息。

重點關注模擬灌裝試驗報告是否涵蓋委托的產品，培養基適用性和促生長試驗是否做了，結果如何。

（二）從產品的角度進行現場審計需關注的重點

無菌保障情況：針對要生產的產品，相關的無菌保障措施，不管是從車間整體的情況或者從產品獨特的無菌控制情況等方面進行匯總，明確相關的無菌保證措施。

物料、產品的流轉情況：物料進出車間的方式，除包裝、消毒、取樣、清洗滅菌（包材）等整個流程需了解清楚；產品生產完成后的轉運等情況需了解。

產品生產過程：生產過程中相關的取樣的節點；濾芯的處理方式，濾芯完整性測試是在什么環境級別下進行的，如何進行完整性測試；濾芯更換的周期等內容。生產過程中環境監測的情況，哪些是全程監測的，哪些是周期性監測的；有些還涉及無菌隔離手套，需了解手套的完整性測試周期及檢查方式。其他與產品相關的內容需盡可能了解清楚。

停產階段的管理：

需要重點關注對于停產期間是如何控制的如：停產期間是不是空調系統停止運行，不再送風？停產后開產前廠房設施如何清潔消毒？停產多久會進行再確認？ 停產期間環境監測、水監測怎么做？關注下上次的最晚停產時間，相關內容與文件規定是否一致。

04 關于空調系統、水系統的審計內容

需去現場查看一下空調系統和水系統的具體情況；了解一下驗證的周期，驗證的項目；例如水系統可以了解水的檢驗周期，頻次，多久可以全覆蓋檢驗一次全部點位等信息。

以上為現場審計時，現場需關注的重點，在B證形式越來越嚴峻的情況下，需要我們對受托生產企業有足夠的了解，才能更好的應對監管部門的監督檢查，從而更好的控制產品的質量。