本技術報告（Technical Report,TR）旨在為制藥工藝驗證（PV）生命周期方法的實施提供實用指南。它包含的信息能夠使生產廠家實施全球認可的工藝驗證程序，該程序與最近的基于生命周期的工藝驗證指導文件和現行對藥品質量系統期望相一致。在醫藥生產中，“工藝驗證”是收集和評價工藝設計階段的數據，通過商業化生產的方式確定科學的證據，證明一個工藝能夠持續地提供高質量的產品。美國 FDA 和歐洲藥監局認定 PV 在現行 GMP 指南的綜述和具體條框中都是必要條件和藥品質量保證的必需元素。

工藝驗證生命周期概念連接產品和工藝開發、商業化生產確認和協同努力下商業化生產過程的維持。當基于良好的工藝理解和使用質量風險管理時，生命周期法可考慮生產者在使用傳統的工藝驗證外，再使用連續工藝確證（增強的方式），或者直接由后者代替前者。

 

在本技術報告中應用于藥物和藥品生產過程的信息，包括：

無菌和非無菌藥物

生物技術/生物產品，包含疫苗

原料藥（APIs）

放射性藥物

獸藥

組合產品的藥物成分（如，復方抗菌藥和醫療器械）

這份報告是為全球使用和應用到新的和現有的（即遺留的）商業生產過程做準備。它的范圍不包括：

生產的生產過程如下：醫療器械，膳食補充劑，藥用物料，人體組織。

盡管這些產品分類超出了這份 TR 的范圍，但它的建議是基于現代質量思想的/ICH質量指南和最近的監管機構權威指導性文件。因此，它可能在其他產品類別的工藝驗證生命周期法的開發中是有用的參考文獻。藥物生產過程中的輔助操作的驗證在這個報告中不做討論。一些 FDA 的技術報告已經提供了此類操作規程的具體指導性文件；如：清潔、無菌過程模擬、濕熱滅菌和干熱滅菌。

 

4.0 工藝確認（第二階段）

第二階段的工藝確認為了證明工藝能按照設計的進行，商業生產能重現，保證產量。工藝確認應該在商業生產批次放行之前執行，包括以下的要點:

1.設施、設備、公用工程系統的設計和確認（需在工藝確認之前）

2.工藝性能確認工藝性能確認為了證明工藝變量的可控以及生產出符合預定質量屬性的產品的能力。

 

4.1 系統設計和確認的策略

生產工藝中使用的設施、設備、公用工程和儀器（統稱為系統）應該是合適的，并符合預定的工藝能力要求，生產操作中系統的性能需可靠。對于影響產品質量的系統應進行確認，以此減少設備的性能方面的工藝變量。系統的確認和回顧應依據工程計劃執行。在第二階段PPQ執行之前進行系統確認，在PPQ開始之前確認需完成，回顧并經批準，偏差需有記錄。

下面章節描述了系統確認準備和執行過程中的注意事項。關于計劃及執行系統的確認，更多的信息見三個資料（26,34,35）。圖4.1-1為一個典型的系統確認的活動程序。

圖4.1-1 典型的系統確認程序

 

4.1.1 工程和設計

設施、設備、公用工程需經設計符合工藝要求，設施的設計，設備和公用工程的調試應確保符合日常生產的運行能力。調試相關的活動遵循GEP執行，根據GDP記錄數據，并由質量部門監管。可以采用風險控制方法來保證足夠的控制和確證。

系統設計應基于工藝參數，控制策略和性能要求，這些由第一階段工藝設計開發和確認。這些信息可以轉到符合工程設計中設施和生產系統的要求即可。 DQ需對系統設計進行審核，確保其符合工藝控制策略和工藝性能要求。

在工藝被轉移到經過確認的已建好設備的情況下，應執行風險評估，確認是否有設備沒有被控制。

這些可以通過設備改造來解決（有可能會涉及到再確認）或者通過操作進行控制。

4.1.1.1 風險評估

通過風險評估確定哪些系統及哪些系統部件對工藝參數的建立、維護及對產品質量有影響。通過評估得到的信息，可以幫助開發系統確認計劃，方案，測試功能和接收標準。我們應該去充分理解工藝步驟，影響產品質量及失效模式的系統，系統性能和工藝變量控制之間的關聯。更多關于風險評估的信息見章節6.1。

風險評估完成后，通過系統測試和驗收確認系統已經按照工程和工藝的標準進行了施工，制造和安裝。系統測試和驗收中得到的信息是準確的，可靠的和有用的，如果是這樣，這些信息可利用或用來支持確認中的測試。

系統的啟動和調試應確保其能很好的工作和按照設計運行。工程方面的研究，為系統在工藝條件下執行提供更大的幫助。為了達到規定的性能要求，系統的調整和運行還是需要的。準備確認計劃和方案的團隊需知道系統的變更和調整，這些變更和調整也應有記錄。

4.1.2 安裝

風險評估完成后，通過系統測試和驗收確認系統已經按照工程和工藝的標準進行了施工，制造和安裝。系統測試和驗收中得到的信息是準確的，可靠的和有用的，如果是這樣，這些信息可利用或用來支持確認中的測試。

系統的啟動和調試應確保其能很好的工作和按照設計運行。工程方面的研究，為系統在工藝條件下執行提供更大的幫助。為了達到規定的性能要求，系統的調整和運行還是需要的。準備確認計劃和方案的團隊需知道系統的變更和調整，這些變更和調整也應有記錄。

4.1.3 確認計劃

只要充分理解了工藝要求和工藝系統的關聯性，系統確認計劃開發報告隨時可以起草。確認計劃早期的開發方案應包括有價值的指南，這些指南可以指導系統的設計，安裝和調試。為了了解到從啟動到調試過程中的任何變更，在收集到調試中的所有信息后，再去完成確認計劃和方案還是很明智的。同時，這樣也能更好的了解信息的類型和數量，這些信息需要用在確認前的活動中。這也意味著，在第一階段期間或者之前，第二階段已經正在開展了。

表格4.1.3-1一些可以幫助開發測試功能和接收標準的信息舉例

4.1.3.1測試功能和接收標準

系統確認測試和研究應基于先前活動中的經驗，包括第一階段的工藝設計以及工程方面的研究。測試功能應基于良好的，科學的工程原理，測試功能的設計應能證明和確保預期的操作參數在整個生產過程中一致和可預測性。接收標準應基于科學原理，標準是有用的，可實現的，如果適用的話，也要求是可量化的。

如果工藝理解不夠，或者批量放大效果也未知，那么，在設計和調試期間現有的知識可以用來定義URS.

在執行測試功能之前，應有正式的系統操作和維護保養規程或者說明書。關于系統的操作和檢測的執行，操作者和相關指導性研究都應該被培訓。所有這些都應遵循GMP并通過GDP記錄。所有測量和測試儀器應校準并能追溯到合適的標準。

執行確認測試過程中的偏差應記錄，并調查和處理。結論應包括系統的適用性和能力是否符合工藝要求。如有必要，系統需變更和重新研究。

4.1.4 處于控制狀態的維護保養系統

確認方案確保生產系統處于控制狀態。為了工藝的有效和受控，系統需保持與確認所證明的狀態一致。

定期對系統的評估及評價來決定系統是否處于控制狀態是非常重要的。評估應包括對信息的回顧，這些信息如下：

• 校驗記錄

• 預防和糾正性維護保養記錄

• 設備運行記錄

• 培訓記錄

• 標準操作規程

• 變更要求

• 工作指令

• 監測結果和趨勢

• 不合格品報告和偏差

• 失敗調查

• 再確認研究

對系統的定期評估可能會導致額外的確認相關活動或測試。除了定期評估之外，工藝相關的變更、OOS、趨勢和調查都會引起事件驅動的評估和再確認。系統的評估和引起評估的事件均需按照正式的規程進行記錄。在規程中，需說明什么情況下，再確認需批準，這樣做的質量標準是什么，以及相關的責任人。建議項目專家和質量部門均應參與這些決定。

 

4.2 工藝性能確認

工藝性能確認標志著從產品開發和臨床生產轉移到日常商業生產。工藝性能確認（PPQ）證明了在商業生產規模下工藝設計的有效性和工藝控制策略的適用性。在日常生產中，系統的監測、控制和操作規程應能及時發現和修正產品周期中潛在的工藝變化。這些，PPQ提供了一定的保障。

在PPQ研究中，已執行的成功批次數不應該作為PPQ的主要目的。雖然商業放大批成功運行批次數量可以說明操作的熟練以及充分的系統設計。通過這些批次，可以收集信息和數據，用來證明工藝控制策略是有效的。信息的類型和數量應建立在對工藝的理解上，建立在工藝變量對產品質量的影響上，建立在第一階段工藝設計中開發的工藝控制策略上。如果適用的話，已有的知識也應該被利用。批次的數量被用來獲取信息和數據，通過一定的方法證明批與批之間變化，CQA依然是可以接受的，這個方法的選擇也會影響批次的數量。

本章節將討論PPQ的控制策略，建議方案和報告的內容，以及如何過度到驗證生命周期中的第三階段。

4.2.1 PPQ準備

驗證生命周期中，第一階段過渡到第二階段，不是嚴格按照順序的。部分第一階段工作可能與第二階段工作同步完成。同樣，部分第二階段工作也會與第一階段的后期工作同時啟動。PPQ的第一階段的內容（見章節3.1）包括：起草工藝驗證主計劃，設施；公用工程，設備的啟動，起草PPQ方案，人員培訓以及起草最初的CPV計劃等。盡管PPQ不需要第一階段全部完成后才可以啟動，但是應該有充分的風險評估為了決定PPQ活動完成和獲取充分信息的時間，這些可以保證PPQ批量生產的推進。充分的風險評估應包括第一階段的結論（見3.1中的概述）和以下要素：目標產品質量概況-第一階段的開始已經啟動，但是在啟動PPQ之前需根據第一階段獲得的知識進行更新。

關鍵質量屬性與關鍵評估-在第一階段的早期階段， CQA已經被明確定義。被證實的CQA來解釋額外的分析特性，臨床或者非臨床的數據和第一階段收集的信息。基于可檢測率和發生的概率，影響CQA的CPPs應定期被審核和更新。

商業生產工藝描述-商業生產工藝描述第一階段已經開始并更新，來表現由第一階段研究/數據支持的最終商業工藝。這些也包括3.4章節所概述的內容和4.1章節設施，設備和公用工程確認導致的變更。

分析方法-應確認分析方法已經驗證或確認，他們驗證狀態應該被記錄。根據ICH的要求，在PPQ批測試開始之前，產品放行和穩定性試驗的方法應充分被驗證。除了正常的批放行測試，新增的測試方法用于支持PPQ的，新的測試方法啊也需在PPQ批測試之前被驗證。在PPQ的研究中，每一種分析方法驗證狀態評估（已確認或已驗證）均需被記錄。

批準的商業批批記錄-第一階段，批記錄有變更，在工藝特性確定期間，這些變更應該提高，清晰或者優化生產指令，并反映出該期間獲得的知識。批記錄反映了最終的商業批工藝，應在PPQ執行之前批準批記錄。

工藝設計報告-工藝設計報告（3.11章節由描述）是工藝設計理由的依據，包括工藝參數風險排序，工藝范圍，這些PPQ研究中都需描述。工藝設計報告中總結的數據用來支持PPQ中要素的選擇和支

持提出的PPQ接收標準。具體的工藝描述，風險評估，控制策略描述，工藝特性確認報告，參數類型的基本原理很臨床生產歷史這幾者的關系在工藝開發報告中有概述。在PPQ研究之前，這些信息的完成是一個很好的實踐，因為這些信息給PPQ的接收標準提供了可以的依據。

工藝驗證主計劃(PVMP)-工藝驗證主計劃應在第一階段進行草早，在PPQ啟動之前完成。工藝驗證主計劃要素的概述見章節3.12.

質量系統和培訓-有資質的和經過培訓的人員是PPQ研究中必須要求的。相關的職能人員需進行關于PPQ的詳細的，有記錄的培訓。同時，這些職能人員應直接參與到PPQ研究的執行中。為了盡量減少人員操作失誤的風險，人員應理解他們在方案執行中的角色。在PPQ執行之前，質量部門應批準PPQ活動，同時，所以的PPQ研究應在質量系統的指導下進行。

PPQ研究方案的批準-每一個研究的方案均需被批準，確認方案在章節4.4中進行討論。

 

4.3工藝性能確認（PPQ）的設計策略

4.3.1使用已有的知識和階段1的數據來支持PPQ

工藝驗證采用生命周期方法時，在持續的工藝控制狀態下， PPQ批外的數據和信息用來進一步支持驗證。

已有的知識是指從類似產品或工藝中獲得的知識。它可能來自于一組類似分子的生產經歷，利用了已有的廠房和設備采用平臺生產策略（例如單克隆抗體的平臺生產工藝），或者來自于相似的工藝和單元操作。借助從類似產品和工藝中獲得的數據可以為那些使用類似控制策略和單元操作的產品和工藝提供額外的支持。

與之相對，首類分子和/或在新的廠房/設備中生產的產品在開發前不會有已有的知識和數據。這時，尤其要注意收集第一階段的數據來支持PPQ的準備。當只有少量的以前知識或第一階段數據可以利用時，要收集到足夠的數據來證明商業生產工藝可以信賴，那PPQ的范圍和程度都要更大。使用已有數據（以前知識）支持PPQ的理由和科學說明要記錄在工藝驗證主計劃中。所有用于支持PPQ的以前知識和階段一的數據都必須可檢索、可追蹤、確認過、使用科學的實踐產生的。

圖4.3.1-1顯示了階段1和2的行動與知識量的關系。對于一個新的產品或工藝，以前的知識或工藝設計越多，PPQ研究可以降低。已有的知識越少，就需要更多的階段1和/或PPQ數據。

圖4.3.1-1 已有知識與要求的PPQ數據量的關系

 

先驗知識對PPQ有用的一些例子包括：

PPQ研究中可接受標準的設定：例如，生物負荷和內毒素中控可接受標準的設定, 若其他工藝的限度和設施歷史可被應用于使用相同設施和設備的相似產品。（假設前一產品的限度對新產品的質量是適當的。）

使用其他產品的PPQ支持性研究數據：例如，在平臺純化操作中，相同或相似的緩沖液配方將用于相同緩沖容器中，對另一個不同的產品已進行的緩沖液貯存研究可以用于支持將用于新產品的緩沖液的PPQ研究。

使用相似工藝的先前的經驗：在非無菌的固體或液體制劑生產中，例如制粒和薄膜包衣溶液的制備，藥液混合或灌裝，可以應用相似溶液或灌裝設備的先前的經驗來合理說明驗證這些單元操作的 PPQ 的批次數目。。通用輔料的過去的知識也是一個重要的因素，例如處方和工藝中的填料、粘合劑、崩解劑、潤滑油和防腐劑。

第 1 階段的數據用于 PPQ

對于僅有極少或沒有已有知識的工藝和產品，可能要求更強調第 1 階段和 PPQ 活動來證明工藝控制策略的可接受的置信水平。如第 3.0 節所討論，通常可以用第 1 階段工藝特性研究和臨床用樣品生產的數據來支持新產品控制策略的確定。第一階段的數據可被用來支持 PPQ，如果其使用有充分的科學證據。聲明支持 PPQ 的研究至少應代表商業生產規模（例如，應是規模獨立的）或是來自已證明代表全規模工藝的經過確認的小規模模型。在某些情況下，可以聯合使用臨床用樣品生產批次的數據與 PPQ 期間收集的數據，以增加用于實現工藝的可接受的置信水平的數據的數量。使用第一階段數據來支持 PPQ 的一些例子包括（有關詳細信息，請參見第 7.1）：

大分子的例子

臨床、穩定性和中試批生產的過去的經驗。工藝評估批次有助于確定PPQ數據的數量。例如，多規格的口服固體制劑，至少8批具有相同處方的第1階段的批次是來自于臨床試驗樣品生產、穩定性、中試、工藝評估/設計和工廠實證批次。公司有關于組份、設備和該劑型單元操作（濕法制粒、流化床干燥、粉碎、混合、壓片和包衣）的豐富經驗。這8+批次對證明PPQ批數合理性有至關重要的作用。

在某些情況下，可通過對規定的批數增加更為嚴格的檢驗來支持用于支持 PPQ 的第 1 階段的數據來證實第 1 階段研究和 PPQ 批次中獲得的結果。例如，可用小規模的柱壽命研究來支持柱重復使用的限度。可在之后通過加強雜質監測來證實，直到重復使用時間達到全量。 

4.3.2 PPQ研究設計

工藝性能確認是證明一個工藝單元操作的所有重要要素都處于適當程度的受控狀態以及證明已考慮了單元操作的所有重要的變量和要素（設施，公用設施，設備，人員，流程，控制程序，組件）的一種方法。在 PPQ 期間，關鍵工藝參數和關鍵質量屬性隨同工藝性能參數一道被監測。它們的評價對證明一致性是非常有用的，并且當包括在 PPQ 中時，可以提高對總體的工藝控制策略的信心。所有打算用于第 3 階段持續的工藝核實中的參數和屬性都應被納入到 PPQ 中。

PPQ 應被視為在商業規模水平上評估和證實一個良好工藝設計、一個有效的控制策略和操作熟練程度的一種方法。PPQ 研究的批數受到多種因素的影響，例如：

• 性能和驗收標準

• 所要開展的分析以及開展這些分析所必要的數據的類型和數量。

• 從第1階段獲得的工藝知識和工藝理解的水平

• 在不同單元操作中所應用的生產技術的類型和復雜性

• 從先前的相似充分受控的工藝經驗中獲得的知識

• 由原材料、設備年齡和操作人員經驗導致的內在的/已知的工藝變化性

基于風險的方法的使用允許在所研究的批數和工藝的風險之間進行平衡。這些方法也可以聯合使用客觀方法以確定所需包括的批數。

若現實可行，推薦統計學方法指導實現滿意的統計置信水平（參見第 6 節和 8 節確定批數和取樣計劃的統計方法）所需的 PPQ 批數。然而，這一方法單獨可能并不總是可行或有意義。這樣的一個例子是有限臨床批數的蛋白質原料藥工藝。這一輸出缺乏可能是因為生產規模或產品適應癥（并不經常生產，例如孤兒藥）這些因素。除了批生產的限制外，蛋白質原料藥生產的性質使得增加工藝流的樣品量對實現基于統計學的樣品量的作用有限。當使用傳統的統計學不可行或沒有意義時，一個實用的、基于科學的整體的方法可能更合適。在這種情況下，以下因素可被用來支持所選擇的 PPQ批數的基本原理。

• 已有知識和平臺生產信息/數據

• 工藝風險分析以將風險水平分解到批數選擇

• 增加對第1階段數據的依耐性以證明工藝處于受控狀態，并加入到數據組中。

• 在持續的工藝確證期間，增強的取樣/檢驗計劃持續直到已積累為實現統計置信的充分的數據組。

當使用方法和數據的組合時，其基本原理和合理性證明應清楚地記錄在工藝驗證主計劃中。此外，應包含所有引用的支持性的數據。

4.3.2.2 正常操作條件下的 PPQ

通常，PPQ 研究應證明在正常操作條件下的受控狀態以評估日常生產期間可能的工藝變化性。第 1

階段期間所開展的工藝特性（耐用性）研究可以作為建立正常操作范圍、已證明的可接受的范圍和設計空間的基礎，如果適當。也應考慮規模效應，如果規模成比例縮小的模型經過適當地確認，良好計劃并執行。耐用性研究數據應支持在日常生產條件下商業規模 PPQ 的開展。適當規模的增補的工程研究對評估正常操作范圍（例如線速度或壓片速度）的極限可能是適當的。在絕大多數情況下，已有的第 1 階段數據使得在商業生產過程中沒有必要在整個操作范圍內執行 PPQ。工藝驗證主計劃應提供所用方法的合理性證明并應用所有原始數據。

4.3.2.3 使用單個單元操作研究的 PPQ

可以通過對每一個單個的單元操作（或相關的操作分組）進行 PPQ 研究來實現生產工藝的 PPQ。這

個方法要求對每個單元操作要進行的研究編寫單個方案。。總體目標是整個工藝的 PPQ。通過強調有更多變化性、對關鍵質量屬性的影響有更高風險、或更少第 1 階段數據保證工藝的單元操作，這一策略可能為 PPQ 的設計提供更多的靈活性。方案應規定單元操作的輸出（中間體）所要做的檢測以及可接受標準。他們也可能要去最終原料藥或成品藥應符合所有的標準和預定的可接受標準。

4.3.2.4 PPQ 使用括號法、矩陣法和分組法

許多操作包含相似或同樣的工藝操作和設備。在這些情況下，可以考慮在設計時使用分組法。一些易變的工藝可使用括號法、矩陣法，或分組法進行 PPQ，包括：

• 批量

• 藥品劑量規格

• 同樣的設備

• 不同尺寸的容器，罐子，或具有相同設計和操作原則的結構相似的或同類的設備

• 相同藥品的不同小瓶尺寸和/或灌裝體積（如最小和最大小瓶尺寸)

• 灌裝線速度（如最快和最慢線速度）

• 產品包裝（如瓶子高度或劑量計數）

• 生物制品運輸驗證

4.3.2.5 括號法

括號法確認了代表工藝變量極端情況的工藝，前提是極端情況可以充分代表中間情況。括號法策略

用于單個工藝元素可變但同時其它全部可變條件保持固定。

可考慮使用括號法的情況示例：

• 使用相同的混合物或溶液，如，相同規格的藥片或組分非常相似（如，一種藥片具有不同的壓縮重量，由相似基本（相同）顆粒制得，或一種膠囊具有不同的灌裝重量，由相同的基本組分分裝到不同大小的膠囊殼中制得）。

• 混合濃度為100mg含50mg活性物質的粉末，可以被壓成200mg片重含100mg活性物質，400mg片重含200mg活性物質，600mg片重含300mg活性物質。同種粉末混合成三種片劑規格很常見。

• 使用相同的混合物或溶液灌裝到最終的劑型中。

• 不同的容器大小或相同容器密閉系統中不同的灌裝體積。

選擇代表性組和批數的理由應經過科學論證，風險評估，并在工藝驗證總計劃和 PPQ 方案中概述。

4.3.2.6矩陣法

矩陣法適用于相同的工藝和產品結構有不止一種變化時的商業化生產的 PPQ。該方法基于的假設是選定的包括在 PPQ 中的批次的結構可代表所有組合情況下的工藝。選擇組合和每種組合的代表性批數的理由，應經過科學判斷，風險評估，并在工藝驗證總計劃和 PPQ 方案中文件化。在那些情況下，

從所有組合中選擇批數是合理的。

示例中，矩陣設計用于一種具有多個藥品規格 3 種變量的灌裝工藝。該示例中的變量包括：

• 灌裝體積

• 藥品原液濃度

• 成品規格

表 4.3.2.6-1 灌裝工藝 PPQ 矩陣法示例

 

*基于工藝最大變化包括在這些情況中的假設。

選擇代表性組合和批數的理由應經過科學判斷并概述在工藝驗證總計劃和 PPQ 方案中。

4.3.2.7 分組法

分組法適用于有多個相關但不同的實體能被分組以便單個的實體能代表共同的性質或每個組的最差情況。分組和選擇代表性情況的判定理由應包括在驗證總計劃和 PPQ 方案中。所有制造配方或方法應詳細描述和評估。提供了 2 個使用分組法進行 PPQ 的示例。

設備分組

生物制品制造時的細胞培養能夠使用同樣的設備和工藝在多個行列中進行。使用分組法進行發酵單元操作的 PPQ 是有效的。這個示例中展示了如何使用這種方法，限定 PPQ 的批數 Vs.每個發酵罐的多次重復運行，能夠被使用。在這種情況下，每個設備行列經評估是類似的（由同樣型號和生產商的重復設備組成的同樣的設備行列）。相同設備行列減少批數需要顯示每個的工藝是可靠的。在這種情況下，在工藝性能方面有充足的先前知識。分組法中減少批數應考慮工藝已有知識的量，關鍵工藝參數的數量和影響，以及控制參數在范圍內的能力。對于一個沒有關鍵工藝參數的操作單元，使用較少的批數是適合的。在這些情況下，分組法應在驗證方案中經過清晰的論證，論證要有支持數據參考。

 

如何對緩沖液分組舉例

進行溶液和緩沖液的穩定性分析以支持商業化大規模的蛋白藥品生產時，配方和儲存容器類型相似的溶液和緩沖液可以分為一組。之后通過進行濃縮、與容器的潛在相互作用、是否容易污染以及其他適當因素的分析，從每一組中找出“最差條件”的代表性緩沖液。這一代表性緩沖液應符合驗證方案中的所有實驗。代表性的緩沖液可以證明這一組所有的緩沖液和溶液符合驗證條件。這些應在基本原理和工藝驗證主計劃和方案中概述。

4.3.2.8 過程分析技術

在結合 PAT(Section 3.9, Section 6.3)的控制策略發展后,通過執行工藝確認來證明監控、測量、過程控制或調節系統的適宜性、適用性、準確性和可靠性。有效的 PAT 過程控制的關鍵是儀器和設備的可靠操作。

PAT 控制的應用為 PPQ （工藝性能確認）提供了很多變化。如果使用 PAT 系統控制每一個商業批次，之后的 PPQ 階段就有了不同的關注點。例如：一個粉末混合或溶液混合的操作采用了 PAT 的系統，如 NIR（近紅外光譜）檢測，那么 PPQ 就要包括證明控制模式、系統和過程模式能夠在生產中像預期的一樣工作。設備、測量系統和工藝的確認必須證明有能力調節 CPP（關鍵工藝參數）使之符合確立的法則，并且證明這個調整的結果是可接受的而且輸出是可預期的。換句話說，基于 PAT 控制的模式需要驗證。

4.3.2.9 取樣策略

在 PPQ（工藝性能確認）過程中，應適當增加取樣和分析實驗來證明工藝受控和中間步驟、成品的一致性。各獨立單元的取樣計劃應包括基于計劃的統計學依據。（基于統計學的取樣計劃詳見 Section6 和 Appendix 8。）

在物料單一、均勻的工藝過程或個別操作單元中，基于統計學的取樣計劃不適用于確定批內的工藝差異水平。例如：從均勻的溶液或原料中取多個樣品進行分析只能提供分析方法差異方面的信息而非工藝中的批內差異的信息。在這些情況下，增加中間體的特性描述、在工藝中的某些點進行非常規取樣以及對批間數據進行對比可以證明工藝的受控和重現性。

4.3.2.10 建立 PPQ（工藝性能確認)的接受標準

PPQ 的接受標準應建立在從第一階段獲得的有效數據、已有知識和設備能力的基礎之上，用于接受標準的判定的方法應在工藝驗證主計劃中概述，各單元操作個別接受標準的調整應在 PPQ 方案中記錄。應在適當的部分使用統計學方法，每個品種和批量應單獨評估。工藝設計報告（見 Section 3.11）中的工藝調整部分提供了科學依據和參考數據支持工藝參數范圍和產品屬性的接受標準。PPQ 的接受標準依據應明確描述。當數據充分，并使用了統計方法時，所使用的方法和選擇該方法的依據應該描述清楚。

當建立 PPQ 的接受標準時，應將下列項列入

• 歷史數據/已有知識

• 臨床前、開發、臨床和試生產批次

• 早期的分析方法適用性（如果數據是從臨床批次獲得）

• 有效數據量（對工藝的理解水平）

• 工藝取樣點

• 高可信度符合藥典要求

決定 PPQ 接受標準需要考慮的因素也應該描述（如果在其他文件中包含，則應該引用）。批內和批間的一致性判定標準應當明確。PPQ 的接受標準中應包括第三階段持續的工藝驗證中所有用于追溯和趨勢分析的參數和屬性。接受標準應包括：

來料— 符合特定標準（可能是原料，也可能是上一生產步驟的中間產品）

工藝參數 — 所有的工藝參數保持在正常的操作范圍；特別要注意關鍵或重要參數。

• 關鍵工藝參數（CPP）有可能影響關鍵質量屬性。

• 重要工藝參數（KPP）有可能影響工藝性能

屬性 — 所有的產品質量和工藝性能屬性應符合預期的接受標準，適當的時候還要包括統計標準。

工藝性能屬性：可以受KPP影響（例如：一步生產的收率或生物反應器的效價）并證明工藝各批次間的一致性。

• 關鍵質量屬性：有可能影響安全性或有效性（例如：雜質）。

• 質量屬性：并不是必然影響安全性和有效性，但是可以在某些工藝步驟用來表示工藝的一致性（例如去酰胺或氧化不影響效價或安全/免疫原性）。

 

4.4工藝性能確認方案

PPQ 方案是執行 PPQ 研究的計劃文件。方案由包括質量部門在內的跨職能團隊進行審核和批準。方案必須在 PPQ 開始前批準。典型的 PPQ 方案包括以下部分.

介紹

介紹應包括要確認的工藝和/或特殊的單元操作的描述。包括這些操作在整個生產工藝環境下的預期目的。在介紹部分應提供整個工藝性能確認研究的概述和重要的背景信息。

目的和適用范圍

描述工藝性能確認研究的目標并提供研究策略的概述。即：如何執行，數據如何分析，以及預期的結果。方案的解釋或含有解釋內容的文件（例如工藝驗證主計劃）的交叉引用應包含在內。

參考文獻

相關研究引用的有關文件應在方案中包括。

• 為運行參數和屬性范圍提供支持數據的開發和/或工藝特性鑒定報告

• 工藝設計報告

• 工藝驗證主計劃

• 商業生產的批記錄

• 相關確認文件（設施、公用工程、設備、其他PPQ研究）

• 分析方法

• 標準

• 批準的批記錄

設備和物料

應包括設備、儀器以及執行確認所必須的物料的清單。視情況應適當的提供設備和公用工程的驗證資料。

職責

確定涉及確認實施的跨職能的團隊以及他們的職責。并確認所有的參與者均進行了適當的培訓。

單元操作/工藝的描述

PPQ 的目標是為所有的操作單元/工藝的元素均在適當的控制之下提供信心。從商業化生產控制策略的詳細的水平進行一個全面的控制策略的討論適用于證明所有的工藝元素都是經過深思熟慮的。雖然所有的工藝元素都被描述，但是只有一部分的工藝變量含有 PPQ 接受標準。（見接受標準）

方法學

每一步的流程都需要執行確認研究。這一節要明確確認中的關鍵工藝參數和重要工藝參數、還有操作的監控和記錄所采用的方法。將這些參數之間的相關性和它們與工藝性能和質量屬性之間的潛在聯系做一個簡要的解釋對進一步描述 PPQ 的策略是非常有用的。包含確定關鍵和重要參數指標的詳細原理的文件應在這里引用。

應包括對計劃批數的討論并闡明理論依據。如適用，應包含 PPQ 結果的預期置信水平。

數據收集

應包括與 PPQ 數據的收集、分析和文取樣計劃

描述明確的預計取樣計劃以及它的基于取樣數量、取樣頻率和取樣點的細節的抽樣特性曲線，要有統計解釋支持，如適用。

• 取樣點

• 樣品數量和取樣的統計基礎，如適用。

• 取樣體積

• 擴展特性的非常規取樣

• 樣品的儲存要求

• 每個樣品的分析實驗

基于統計學的取樣計劃詳見Section 6 和Appendix 8

分析實驗

包括從原料的評價到產品的擴展特性所有執行分析實驗所使用的方法。在每個方案中的所有分析方法以及每個的驗證或確認狀態（還有源文件的引用）都應包括在內。分析方法驗證作為工藝驗證主計劃的一部分應包括在內。

偏差

無論特征和知識處于什么水平，所有潛在的偏差都是不可預期的。適用于制定一個總體框架來定義確認的界限。如：

• 超標或超限度檢驗結果

• 在正常運行參數范圍內的CPP（關鍵工藝參數）失敗；認為對相應的CQA（關鍵質量屬性）有潛在影響的CPP失敗。控制失敗則可能預示目前的控制策略是不成熟的。這都可能導致方案的失敗。

• 未取樣或樣品未在規定的條件下儲存。

• 什么程度的不符合驗證接受標準會對確認研究有影響。

PPQ（工藝性能確認）的接受標準

PPQ 的目的是證明商業化生產工藝處于受控狀態，工藝控制策略的各元素則為這個受控狀態可以被持續維持增加信心。PPQ 的預期是所有的工藝變量維持在設計的參數范圍內或符合接受標準；他們被用來定義 PPQ 的接受標準。方案應以文件形式明確規定符合什么樣的接受標準可以認為 PPQ 是成功的。接受標準可以通過列表的方式在方案中體現（見下例）。

 

4.5 PPQ 報告

每個確認研究都應準備報告，通常報告包括以下部分：

介紹

介紹應包括簡要描述，以及已經進行確認的單元操作（或采取分組方式驗證的單元操作）的概述。

應總結所有的驗證結果、背景信息以及必要的解釋說明。

方法和材料

說明驗證研究如何執行的一個簡潔清晰的簡要報告。它要通過同時使用方法學和引用合適的規程和方案要求來明確的描述研究的目標是如何達到的。

偏差

偏差及偏差的根本原因的簡要報告，對 PPQ 的潛在影響的討論也應包括在內。偏差的糾正措施應討論。他們對工藝、PPQ 以及受影響的批次的影響應包括。

方案偏離

報告應包括方案偏離和意外結果并充分描述。如果根本原因分析的文件不在 PPQ 報告中，則應進行引用。所有的糾正措施以及他們對 PPQ 的影響應在報告中概述。

討論：PPQ 結果

這一部分應再次說明關鍵和重要工藝參數并給出在 PPQ 實施過程中的實際范圍值。應包括數據是如何收集的以及使用的分析方法的引用。

應盡可能的使用列表或圖像的形式來將數據與預期的接受標準進行總結和比較，從第一階段研究取得的數據應明確標注。當使用 PPQ 范圍之外的數據來增加數據進行統計處理的建立或其他支持時，應提供最初研究的引用。應闡明達到的統計置信水平。如果沒能達到預期的統計置信水平，應討論原因和隨后的行動。（注 1：原文此處沒有句號，應該是錯誤，否則翻譯不通。）

討論應為所有的驗證結論提供支持。如果參數范圍和偏差影響驗證的結果，那么應對影響進行討論。應闡明風險評估和所有結論包括改正措施。不符合方案中的接受標準的所有批次及相關的調查結果；以及對失敗結果采取的所有相應的糾正措施應在最終的 PPQ 文件中引用。

總結

總結應提供數據是否顯示了工藝處于受控狀態。應闡明每個接受標準的通過或失敗的結果以及相應的結論。

只要單元操作的方法確定了，就要為每個單元操作的確認研究準備 PPQ 報告。應寫一個結合所有確認研究結果的簡要執行報告以支持全過程的 PPQ。

 

4.6過渡到持續工藝驗證

PPQ 成功后，就可以進行 CPV（持續工藝驗證）計劃的敲定和實施。所有在 PPQ 基礎上的要做的調整應在 PPQ 之后的批次開始生產前，并應通過變更控制程序進行處理。如適用，推薦在 PPQ 之后的一段時間仍然按照 PPQ 的水平進行取樣，當然，不是所有的情況都必須這樣要求。進一步信息詳見 Section 5.