近日，百多力宣布推出 BIOMAG-LL研究，用于評(píng)估Freesolve 可吸收鎂支架治療冠狀動(dòng)脈新發(fā)長病變的安全性和療效。預(yù)計(jì)在歐洲招募100例新發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄的長病變患者，使用35 mm和40 mm長度的支架。該研究的主要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)的靶病變失敗（TLF）率。患者將在手術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月以及手術(shù)后3年和5年接受臨床隨訪。

Freesolve冠脈可吸收鎂合金支架是百多力公司的第三代可吸收支架，此前開展的BIOMAG-I 臨床研究主要終點(diǎn)為 6 個(gè)月時(shí)支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL），次要終點(diǎn)為節(jié)段內(nèi)LLL、TLF，靶病變血運(yùn)重建（TLR）及確定/可能的支架血栓形成。結(jié)果顯示，F(xiàn)reesolve 植入后12個(gè)月即可實(shí)現(xiàn)99.3%的吸收，無論病變特征如何，性能始終穩(wěn)定，并且恢復(fù)了血管運(yùn)動(dòng)性。Freesolve™ RMS實(shí)現(xiàn)了低靶病變失敗率（2.6%）、低臨床驅(qū)動(dòng)靶病變血運(yùn)重建率（2.6%）、無心肌梗死、無明確或可能的支架血栓形成。24個(gè)月隨訪時(shí)，TLF 發(fā)生率為 3.5%，TLR發(fā)生率為 3.5%，且無心源性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死以及確定/可能的支架血栓形成事件。

可見，BIOMAG-LL研究和BIOMAG-I研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)是不同的，分別為12個(gè)月靶病變失敗率和6個(gè)月支架內(nèi)晚期管腔丟失，在設(shè)計(jì)生物可吸收支架的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)如何選擇主次要終點(diǎn)？

2019年，國家藥品監(jiān)督管理局制定發(fā)布了《生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”），旨在加強(qiáng)產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量。

關(guān)于臨床試驗(yàn)方案的總體設(shè)計(jì)，《指導(dǎo)原則》指出，生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。

可行性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否需進(jìn)行可行性試驗(yàn)做充分論證。可行性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評(píng)價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天和180天靶病變失敗率、器械相關(guān)的復(fù)合終點(diǎn)（DoCE）和至少6個(gè)月的晚期管腔丟失。

確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

關(guān)于確證性試驗(yàn)，目前建議由兩部分組成，其中一部分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，另一部分為單臂試驗(yàn)。

 1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為與對(duì)照用醫(yī)療器械進(jìn)行的以至少12個(gè)月晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對(duì)的試驗(yàn)。

對(duì)照組：

對(duì)照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇公認(rèn)療效較好的對(duì)照用醫(yī)療器械。目前可采用平臺(tái)為金屬的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架作為對(duì)照用醫(yī)療器械。

注冊(cè)提交：

境內(nèi)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)提交隨機(jī)對(duì)照部分受試者36個(gè)月臨床隨訪結(jié)果。

 2.單臂試驗(yàn) 

單臂試驗(yàn)以至少12個(gè)月靶病變失敗率為主要研究終點(diǎn)，樣本量應(yīng)不少于1000例，其中部分病例可來源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的試驗(yàn)組。試驗(yàn)總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基礎(chǔ)上不少于1200例。

境內(nèi)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)提交隨機(jī)對(duì)照部分受試者36個(gè)月臨床隨訪結(jié)果。

 3.境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)使用 

境外產(chǎn)品已在原產(chǎn)國/生產(chǎn)國獲準(zhǔn)上市情況下申請(qǐng)進(jìn)入中國市場(chǎng)，若在境外已完成了設(shè)計(jì)良好的、前瞻性的臨床試驗(yàn)，且在同一試驗(yàn)方案下試驗(yàn)組樣本量不少于800例，則提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究資料，該研究為與對(duì)照用醫(yī)療器械進(jìn)行的，以至少12個(gè)月晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對(duì)的試驗(yàn)。

境內(nèi)、外的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)基本一致（如入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間及事件定義等）。產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提供境外臨床試驗(yàn)12個(gè)月的靶病變失敗率結(jié)果及境內(nèi)臨床試驗(yàn)36個(gè)月的臨床隨訪結(jié)果（含至少12個(gè)月晚期管腔丟失）。若境外臨床試驗(yàn)資料未能達(dá)到上述要求，應(yīng)參照境內(nèi)同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求開展研究。

 4.次要研究終點(diǎn) 

除設(shè)定上述已提及的主要研究終點(diǎn)外，建議考慮設(shè)定以下次要研究終點(diǎn)，如即刻器械/手術(shù)成功率、死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、心絞痛、血管舒縮功能等。

不同的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，因此臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，并有醫(yī)學(xué)共識(shí)。