導語：本文介紹了輸尿管支架的基本情況，包括其材料、形狀、使用方法和植入時間的不同導致的醫療器械管理類別的區別，境內注冊和進口注冊的獲批情況。然后詳細討論了輸尿管支架的審評過程，包括產品名稱要求、管理類別、指導原則和標準、臨床評價方式等內容。在技術審評部分，風險管理、技術要求、檢測報告、生物相容性評價和物理化學性能研究的要求及常見問題。以期為諸君提供點滴參考。

 

第一部分 輸尿管支架發展情況

 

這類產品通常為由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造的管狀結構，單端或雙端有環狀彎曲。放置于腎臟與膀胱之間，通過對人體輸尿管進行支撐和引流，用于治療輸尿管堵塞和狹窄。在體內滯留時間小于或大于等于30天。

 

監管信息：

 

產品名稱要求可采用相關國家標準、行業標準上的通用名稱或者以產品的組成和特征為依據命名。產品名稱中可帶有表示特征和描述性詞語，例如親水涂層、輸尿管支架、一次性使用無菌輸尿管支架等。

 

管理類別：根據之前撰寫的2024年醫療器械人必備的研發工具網站大全中的醫療器械分類查詢網站http://app.nifdc.org.cn/biaogzx/dataGk.do，我可以看到根據植入時間的長短分為小于30天或大于等于30天，分別按照II類和III類進行管理。分類編碼為14-05-05。

 

 

指導原則及標準：

 

輸尿管支架注冊審查指導原則

 

YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》

 

需要注意的是本指導原則的適用范圍為II類的輸尿管支架，即植入時間小于30天的輸尿管支架。

 

臨床評價方式：

通過查詢之前介紹的2024「最全」醫療器械臨床評價推薦路徑選擇，對于14類字目錄的14-05-05，我們可以看出輸尿管支架II類或III類均通過免臨床評價的方式進行。需要注意的是豁免情況不包括使用新型材料、新作用機理、新功能的產品。

 

 

獲批情況：

 

截止2024年5月20日，我國境內注冊獲證85個，進口注冊證34個。微信公眾號內容回復 輸尿管支架 即可獲得excel版本。

 

 

 

第一部分 輸尿管支架技術審評關注要點

淺談無源植介入類醫療器械技術審評關注點，詳細介紹了注冊受理、補正之間的關系，以及注冊申報涉及的申請表、證明性文件、綜述資料、研究資料、產品技術要求、檢測報告、生物相容性評價、生物安全性評價、貨架有效期驗證、生產制造信息以及說明書和標簽等12類常見問題及解析。因此本文主要介紹其不同點。

 

1綜述資料 

 

（1）結構組成：輸尿管支架通常由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造，單端或雙端具有環狀彎曲，可用于推動器、管矯治器、管導絲等配件，也可用于縫線、涂層顯影材料等。輸尿管支架可按形狀分為單端彎曲或雙端彎曲，長度、管徑等不同，以無菌形式提供。輸尿管支架位于腎盂與膀胱之間，用于支撐和引流人體輸尿管。

 

 

通常可包含推送器（管）、矯直器（管）、導絲等配件，也可含有縫線、涂層、顯影材料等結構。輸尿管支架可按形狀（單端彎曲或雙端彎曲）、長度、管徑等不同分為若干型號與規格，以無菌形式提供。

 

（2）禁忌癥

 

對產品材料過敏者禁用，如對硅膠過敏者。

 

（3）產品的不良事件歷史記錄 

 

輸尿管支架在臨床使用中潛在問題主要有疼痛、膀胱刺激征、輸尿管支架移位、引流不暢和尿路感染等。

 

2.非臨床研究資料

非臨床研究資料主要包括產品風險管理資料、產品技術要求、物理化學性能研究等。

 

（1）風險管理資料

風險管理中重要的危險源分析如下表所示：

 

（2）技術要求及檢測報告

 

通常應考慮（但不限于）以下性能指標：

 

 

值得一提的是：如采用硅膠，化學性能則應符合YY/T 0334-2022的相關要求。輸尿管支架產品的部分檢驗方法可參考相應行業標準YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》，若對標準中的實驗方法有所修改，應說明修改內容及原因并提交方法學驗證報告。

送檢產品應具備典型性，但這并不意味著僅憑一個典型性說明就能說明問題。具體情況進行產品分析，例如，尺寸大小的差異可能是合適的。但是，型號具有很多特殊性，不能隨意選擇 ABC型號，或者無依據的選擇。在選擇 aA型號后，需要提交典型性分析。通常我們是按照每一個性能指標分析，送檢樣品在每個性能中是否具有典型性，一般典型選擇工藝實現最難或性能指標最差水平的型號進行。

 

無論是注冊檢測還是委托檢測，全性能檢測都是必須的，不能拼湊。例如，如果申報產品有 ABC 三個型號，選擇 A型號作為典型性型號，就需要提交針對 A型號的全新檢測報告。如果此時有兩項A型號適用，但未檢測，而選擇了 B型號，那就相當于拼湊。需要注意的是，如果產品需要補檢，應委托具有資質的醫療器械檢驗機構進行。

 

簡潔對策：

注冊檢測或者委托檢測的送檢樣品應具有典型性。

 

“典型性” 并不僅僅是“典型性說明”。

 

注冊檢測或者委托檢測應為全性能檢測，不得 “拼湊”

 

涉及補檢，補檢應委托具有資質的醫療器械檢驗機構進行。

 

（3）生物相容性評價資料

 

前面撰寫過多篇關于生物學評價的文章，有興趣的可以翻一下。淺談醫療器械生物學評價路徑選擇、淺談醫療器械生物學評價的技術評審關注點、淺談醫療器械生物相容性評價、淺談醫療器械生物學評價操作SOP。這里主要介紹以下內容：

主要產生的生物學危害包括：生產環境控制不好、滅菌操作不嚴格、滅菌包裝破損以及及使用時操作不正規。產品帶菌可能引起患者使用時局部炎癥反應。生物不相容性包括形成因素、原材料器械產生的物質，如硫化劑殘留的生物相容性差、包裝材料生物相容性差、包裝破損或者密封性不良，以及及引入生物相容性差的物質。環氧乙烷滅菌后面臨解析不充分，這些因素導致產生毒性或者刺激，其中環境危害可以包括儲運或運行偏離預定的環境條件以及意外的機械破壞。

同時往往存在以下問題：

問題一：生物學檢測報告等同于生物相容性評價資料。

 

應對對策：

 

按照《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械 [2007]345號)提交生物相容性評價報告。

 

如果豁免生物學評價需要說明原因。

 

如果開展生物學評價需要明確路徑，

 

在此基礎上再提交生物學檢測報告。

 

重視化學表征的作用。

 

注意考慮完全適用的強制性標準對生物相容性的具體要求。

 

注意與GB/T 16886系列標準的符合性。

 

開展綜合的生物相容性評價。

 

問題二：采用同類產品的生物學檢測報告進行生物學評價時，未進行充分評估。

應對對策：

 

可以采用其他型號同類產品的生物學評價報告，遵循以下條件。

 

對于可能影響生物學評價的因素進行充分的對比。

 

基本因素主要包括：材料化學組成、各組成材料比例、產品物理結構、表面特性、生產工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術規范、內包裝材料。

 

不存在差異可以采用。

 

存在差異，補充相應的化學表征或者生物學評價資料。

 

問題三:不符合GB/T 16886 系列標準的要求。

應對對策：

 

明確取樣、制樣的具體情況。

 

明確浸提比例及浸提條件。

 

明確浸提介質。

 

明確是否稀釋、稀釋的原因、稀釋倍數的確定依據。

 

試驗項目注意不要遺漏。

 

問題四：無法符合GB/T16886 系列標準的要求，應該如何評價？

應對對策：

 

說明無法符合GB/T16886 系列標準的具體原因。

 

分析與GB/T 16886 系列標準要求的差異。

 

開展綜合評價。

 

如果能符合條件，就盡量符合，不能符合要怎么辦？由于醫療器械有很多種，你需要分析GB/T 16886系列標準的差異，以判斷是否加強或放松，是模擬臨床實驗還是其他情況。

（4）物理化學性能研究

首先產品性能研究應當提供研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，性能指標及其確定依據所采用的標準、方法、原因和理論依據。理論基礎驗證的樣本量及依據是對制定的產品性能指標進行驗證。性能驗證項目包括但不限于尺寸、外觀耐彎曲、縫線結合強度、適用于帶縫線格局取出的產品、醫學性的抗壓等涂層相關性的適用于帶有涂層的產品。應根據具體產品特性考慮需要增加的性能研究項目，對于以上列表的項目中如有不適用項，已經說明具體理由。常出現的問題是物理化學性能研究的項目不充分。

應對對策：實際上，產品性能研究和產品技術要求的關系因產品類型而異。對于成熟產品，如符合強制性標準的產品，產品性能研究和產品技術要求可能沒有明確的區分，可以直接制定并開展研究。然而，對于新穎、創新的產品，如果沒有完全適用于的行業標準或其他標準，我們需要先進行產品性能研究，以便確定產品技術要求。

 

研究完成后，我們需要從眾多性能指標中篩選出關鍵性能指標，以制定產品技術要求。在實際操作中，產品性能研究往往多于產品技術要求。例如，核磁兼容性、疲勞強度等項目不適合定制產品技術要求，最終需要以研究資料形式提交。因此，在開展產品性能研究時，應關注研究項目的重要性，確保全面覆蓋產品特性。

 

關于發補要求，審評員可能會要求在產品技術要求中補充性能指標，我們應盡量滿足這些要求，并同步開展相應的性能研究。自檢報告和委托測試報告不能替代性能研究報告，這兩者是分開的思路。如果某些項目確實被減少，我們需要根據產品具體情況進行分析，以確保產品技術要求的完整性和合理性。

 

簡潔對策：

 

合理并充分的選擇產品性能研究項目。

 

產品性能研究報告不接受自檢報告、委托測試報告告等。

 

發補要求在產品技術要求中補充的性能指標盡量不遺漏。

 

我們需要關注性能研究中的兩個重要方面：樣本量和檢測方法。首先，樣本量的選擇至關重要。為了確保研究結果具有代表性，我們需要使用足夠的樣本進行性能研究。僅使用一個樣本的結果具有很差的代表性，無法被接受。一般我們根據風險評價里的風險等級，參考GB/T 4087-2009選擇置信度和可靠性，選擇樣本量，然后參考GB/T 3359-2009附表D.4和附表E.4取K值，然后根據實際測試結果反算k值驗證樣本量的合理性。

 

其次，檢測方法的科學性和可溯源性也是性能研究的關鍵。在制定產品技術要求時，我們會優先選擇完全適用的國家標準。若無法滿足需求，可以考慮推薦性標準或醫療器械標準。在找不到相應方法的情況下，我們可以選擇其他相關標準，如紡織品標準。如果仍無法解決問題，我們可以自定義檢測方法。但自定義方法需要提供驗證資料，特別是對于具有特性和個性的性能指標，這些指標非常重要。推薦順序：強制性標準>推薦性標準/醫療器械標準    >其他標準>自定義標準。這里比較容易忽略的標準為團體標準，很多時候我們可以從其中找到很多的方法，詳細可參考創新醫療器械如何進行設計輸入？

 

在實際操作中，我們應觀察檢測結果的趨勢，并對其進行統計分析。這將有助于明確性能指標的制定依據。然而，這部分容易出現問題。例如，某性能指標在性能驗證報告中顯示數據集中在 40-50 之間，但產品技術要求卻設定為 100。這種情況下，由于產品技術要求制定不夠科學合理，評價產品的能力會受到影響。同時技術要求的制定應結合實測水平，不能說你測試都是80-100N，你設定＞15N就有些不合理啦。

 

因此，在制定產品技術要求時，我們應充分考慮樣本量和檢測方法的科學性及可溯源性，以確保性能研究的結果具有實際意義。

 

簡潔對策：

 

樣本量應充分。

 

檢測方法需科學、可溯源。

 

檢測結果推薦進行統計學分析。

 

明確性能指標的制定依據。

 

產品技術要求常見問題及解析

 

 

（4）穩定性研究

 

前期撰寫過淺談貨架有效期研究的設計要素及常見問題，其中已經詳細介紹了貨架研究的要點，這里就不過多介紹了。常采用加速試驗進行研究。

 

 

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：預設的實際儲存溫度環境溫度。

 

探討加速穩定性試驗，都繞不開這個公式。通常Q10一般設定為2；當對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。

 

同時TAA加速老化溫度一般不超過60℃，根據材料的特性一般可設定至50-55℃。這與材料的特性有非常大的關系，并不能一概而論。比如對于降解材料，往往可能不會超過45℃，否則對試驗結果有很大的偏差。

 

關于TRT的設定，基本原則和實時穩定性研究中介紹的設定實時老化溫度的原則是相同的。對于預期在室溫環境下儲存的產品，TRT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產品歷史數據、材料和/或包裝穩定性數據等設定TRT，建議不低于22℃。其中室溫或者環境溫度應選擇能代表實際產品儲存和使用條件的溫度，建議采用保守值進行設計。

 

在驗證項目選擇上，應充分考慮，如產品技術要求制定了 10 個項目，貨架有效期的最終時間點建議全性能測試。若有情況變化，如原要求 10 個項目，后僅驗證兩個，請提供充分依據和理由，視情況判斷（一般很困難，不建議）。選擇時避免重復。老化實驗時，明確溫濕度條件，如選用何種條件進行老化。注意異常值處理，可能出現偏方案、臨時斷電等異常值。遇此情況，需分析異常原因，如檢測方法原因、可接受或不可接受原因，或產品到達指定地點后貨架有效期變化等，請大家務必分析，遇異常不必隱藏。

 

（5）質量體系文件-生產工藝控制

 

 我們需要提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明生產工藝和步驟，列出工藝圖表，提交產品生產工藝確定的依據，生產過程中需要進行控制和測試的環節及相關的證明性、質量，明確關鍵工序和特殊工序的控制參數，并闡明其對產品物理性能、化學性能和生物性能的影響，以及生產工藝的可控性、穩定性。第一，明確生產過程中的各種加工助劑，例如油印墨、粘合劑、硫化劑、催化劑、增塑劑等的使用劑量，并對殘留量的控制措施和接受標準提供知識性證據，并進行安全性評估。第二，如果產品有多個研制生產場地，那么應當概述每個研制生產場地的實際情況。

 

結束語：本文探討了輸尿管支架的產品監管情況，注冊審查要點，包括產品性能研究、生物相容性評價、穩定性研究等方面，強調了樣本量和檢測方法的重要性，以及生產工藝控制文件的要求。掛一漏萬請多包涵。