一、背景
2015年10月16日，LEO Pharma研發(fā)的卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑（規(guī)格：0.05% / 0.064%，商品名：Enstilar®）經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于18歲及以上患者的斑塊型銀屑病局部治療。在此之前，F(xiàn)DA曾于2006年01月09日批準(zhǔn)了LEO Pharma研發(fā)的卡泊三醇-丙酸倍他米松軟膏（規(guī)格：0.05% / 0.064%，商品名：Taclonex®）上市，用于12歲及以上患者的斑塊型銀屑病局部治療。
Enstilar®泡沫氣霧劑的內(nèi)容物一種白色或類白色的乳狀液體，灌裝于鋁制加壓氣霧罐中，罐體帶有閥門和促動(dòng)器，拋射劑為二甲醚和丁烷。在給藥時(shí)，拋射劑迅速汽化，內(nèi)容物以泡沫狀噴出。每克Enstilar®泡沫含有52.2微克卡泊三醇一水合物（相當(dāng)于50微克卡泊三醇）和0.643毫克丙酸倍他米松（相當(dāng)于0.5毫克倍他米松）。除拋射劑外，處方中其它輔料還包括白凡士林、聚氧丙烯（11）硬脂醚（PPG-11硬脂醚）、礦物油、α-生育酚、二丁基羥基甲苯（BHT）。
值得注意的是，Taclonex®軟膏與Enstilar®泡沫氣霧劑的活性成分及規(guī)格完全一致，處方成分的區(qū)別僅在于Enstilar®增加了拋射劑（二甲醚和丁烷），除此之外兩者處方所用的輔料均相同。Taclonex®是基于LEO Pharma的pHITech®技術(shù)，所謂的pHITech®技術(shù)是英文“pH independent technology”的簡稱，即“非pH依賴技術(shù)”。Enstilar®泡沫氣霧劑的成功上市則是基于LEO Pharma的SS-pHITech®技術(shù)，即“Supersaturation-pH independent technology”的簡稱，字面意思是“過飽和-非pH依賴技術(shù)”。
但就臨床療效而言，卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑顯著優(yōu)于其軟膏劑型，且同樣安全性良好。一項(xiàng)雙盲、多中心II期臨床試驗(yàn)比較了這兩種劑型的有效性和安全性。該項(xiàng)研究共納入了376名患者，使用卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑達(dá)到主要臨床治療終點(diǎn)的人數(shù)顯著高于軟膏組（54.6% vs 43.0%, p=0.025）。人體血管收縮試驗(yàn)表明，泡沫氣霧劑組與軟膏組的血管收縮程度分別為2.00和1.75，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.30）。此外，一項(xiàng)針對(duì)卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧和其軟膏的成本效益分析結(jié)果顯示，使用泡沫氣霧劑可降低病人的門診次數(shù)以及未來需要全身系統(tǒng)性治療的概率。
二、處方開發(fā)難點(diǎn)
卡泊三醇是維生素D3的類似物，丙酸倍他米松是一種超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，兩者具有不同的作用機(jī)制，合用時(shí)對(duì)銀屑病的治療效果比單藥更好。然而，卡泊三醇與糖皮質(zhì)激素存在不相容性，混合使用時(shí)藥物易發(fā)生降解，因而患者需將卡泊三醇與糖皮質(zhì)激素早晚分開使用。如果能將這兩種藥物開發(fā)為一種復(fù)方外用制劑，將有利于提高患者的用藥依從性。
卡泊三醇易氧化，在酸性條件下不穩(wěn)定，可以和醇發(fā)生反應(yīng)，易發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)。丙酸倍他米松也易氧化，但是在酸性條件下穩(wěn)定，而對(duì)堿不穩(wěn)定。在水性環(huán)境中，卡泊三醇在pH＞8時(shí)穩(wěn)定性最好，而丙酸倍他米松則需要pH在4-6范圍時(shí)最穩(wěn)定。卡泊三醇和丙酸倍他米松的物理化學(xué)性質(zhì)如下表所示。
三、處方開發(fā)過程
3.1 卡泊三醇-丙酸倍他米松軟膏
根據(jù)相關(guān)制劑專利（US6753013B1），1 g的卡泊三醇-丙酸倍他米松軟膏的處方組成及用量如下表所示。需要注意的是，該表未列出輔料BHT，與Taclonex®軟膏的處方組成存在沖突，但筆者在查閱資料過程中注意到LEO Pharma在歐盟和上市的Daivobet®和日本上市ドボベット®軟膏（Dovobet®Ointment）均不含BHT，其余成分與Taclonex®軟膏完全相同。
軟膏制備過程為：①將白凡士林于80℃加熱融化，然后冷卻至70℃并保持該溫度；
②將卡泊三醇一水合物溶解于聚氧丙烯（11）硬脂醚中，形成溶液，攪拌加入至①中；
③將微粉化的丙酸倍他米松（粒徑99%<15μm）分散于礦物油中；
④于攪拌狀態(tài)下將α-生育酚和③加入到上述含卡泊三醇的白凡士林混合物中；
⑤將體系溫度降至30℃以下，即得。
基于藥物的理化性質(zhì)，研發(fā)人員最終設(shè)計(jì)了非水基的卡泊三醇-丙酸倍他米松非水基軟膏，避免了藥物產(chǎn)生pH依賴的降解，同時(shí)處方避免使用了含醇、含酸堿殘基（residues）以及具有氧化性質(zhì)的輔料。
在產(chǎn)品開發(fā)過程中，研發(fā)人員利用體外透皮試驗(yàn)（IVPT）考察了以肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、丙二醇（PG）、聚氧丙烯（11）硬脂醚為溶劑的軟膏對(duì)藥物透皮的影響（以卡泊三醇和丙酸倍他米松單藥軟膏市售產(chǎn)品作為參比制劑）。結(jié)果表明單用IPM時(shí)，藥物的經(jīng)皮滲透遠(yuǎn)低于參比制劑，只有IPM和PG合用時(shí)方可促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透，但PG的引入不利于卡泊三醇的穩(wěn)定；卡泊三醇和丙酸倍他米松在聚氧丙烯（11）硬脂醚中均穩(wěn)定，藥物的經(jīng)皮滲透與該溶劑用量呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)用量為5%時(shí)IVPT結(jié)果與參比制劑相當(dāng)。
研發(fā)人員還嘗試在處方中加入羊毛脂（lanolin）以提高處方潤膚性（emollient），但是結(jié)果令人失望，可能是由于羊毛脂中存在羊毛甾醇，而該成分與丙酸倍他米松相似，故丙酸倍他米松對(duì)羊毛脂存在親和性，導(dǎo)致其經(jīng)皮滲透降低，故研發(fā)人員最終放棄了這一嘗試。
3.2 卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑
卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑是在其軟膏劑的基礎(chǔ)上增加拋射劑改良而得。根據(jù)相關(guān)制劑專利（US9119781B2），其處方組成及用量如下表所示。同樣需要注意的是，該表未列出輔料BHT，與Enstilar®泡沫氣霧劑的處方組成存在沖突，LEO Pharma在日本上市的同類產(chǎn)品ドボベット®泡沫氣霧劑（Dovobet®Foam）中不含BHT，其余成分與Enstilar®泡沫氣霧劑完全相同。
該泡沫氣霧劑的制備過程為：①將白凡士林于80℃加熱融化，然后冷卻至70℃并保持該溫度；
②將卡泊三醇一水合物溶解于聚氧丙烯（11）硬脂醚中，形成溶液，攪拌加入至①中；
③將丙酸倍他米松分散于礦物油中；
④于攪拌狀態(tài)下將③加入到上述含卡泊三醇的白凡士林混合物中；
⑤將體系溫度降至30℃以下；
⑥將得到的混合物與拋射劑共同封裝于特制閥門系統(tǒng)的鋁制噴霧罐（內(nèi)壁涂層HOBA8460）中，搖晃5分鐘使藥物完全溶解，即得。
在耐壓罐體中拋射劑呈液體狀態(tài)，溶解度實(shí)驗(yàn)表明完全溶解處方量的卡泊三醇和丙酸倍他米松分別需要至少6%和11%的二甲醚，而最終泡沫氣霧劑處方中的二甲醚用量為27%， 因此藥物在處方中處于完全溶解狀態(tài)。研發(fā)人員還考察了給藥后泡沫中拋射劑含量隨時(shí)間的變化關(guān)系，結(jié)果表明拋射劑蒸發(fā)迅速，2分鐘內(nèi)泡沫中的二甲醚和丁烷的含量僅為0.5%和4%。
為進(jìn)一步探究拋射劑蒸發(fā)后藥物的存在狀態(tài)，研發(fā)人員采用了顯微鏡觀察給藥后藥物的結(jié)晶情況，其結(jié)果令人驚嘆，卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑給藥18小時(shí)后未觀察到藥物晶體，15天后才觀察到藥物結(jié)晶析出。拉曼成像和X射線粉末衍射結(jié)果進(jìn)一步佐證了該處方能夠在給藥后的相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)維持藥物處于過飽和狀態(tài)。體外透皮試驗(yàn)（IVPT）表明與卡泊三醇-丙酸倍他米松泡沫氣霧劑的藥物經(jīng)皮滲透顯著優(yōu)于軟膏劑。
