一、背景
2006年9月，美國FDA 批準Connetics（后被Stiefel Laboratories收購）研發的地奈德泡沫氣霧劑（規格：0.05%，商品名：Verdeso®）上市，用于治療3歲及以上患者輕至中度特應性皮炎（Atopic Dermatitis）。2007年1月，美國FDA又批準了Stiefel Laboratories的丙酸氯倍他索泡沫氣霧劑（規格：0.05%，商品名：Olux-E®）上市，用于12歲及以上患者皮質激素類藥物治療有效的炎癥和瘙癢癥狀表現的皮膚病（銀屑病和濕疹）。
圖1 泡沫氣霧劑示意圖
上述兩種泡沫氣霧劑（Aerosol foam）產品均采用了一項名為“VersaFoam-EF”的專利技術，具體來說該技術采用相轉變溫度法制備納米乳，灌裝于耐壓容器中并填充拋射劑，撳壓后內容物以泡沫狀噴出（圖1）。相轉變溫度法（Phase Inversion Temperature，PIT）是制備納米乳的一種低能乳化法，其利用了含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑的親水親油性隨溫度升高或降低發生變化的特性實現乳化目的[1]。
二、PIT法制備納米乳原理
對于一個油-水-含聚氧乙烯基非離子型表面活性劑的體系，在溫度較低（低于PIT）時，該表面活性劑的親水頭部是高度水合的，更傾向于溶于水中，自發曲率（spontaneous curvarure）為正值，形成的乳液為O/W型。在高溫（高于PIT）時，該表面活性劑的親水頭部水合程度減小，更傾向溶于油中，自發曲率為負值，形成W/O乳液。當溫度為PIT時，體系中形成雙連續相（bicontinuous phase）或液晶相（liquid crystalline phase），自發曲率接近為零，此時界面張力達到最低（10-2-10-5mN⋅m-1），形成細小的乳滴，但與此同時合并速率也達到最大[2]，乳液極不穩定，易發生乳滴的合并（coalescence）。
圖2 PIT法制備納米乳[2]
在利用PIT法制備納米乳液時，應首先在高于PIT的溫度下制備得到W/O乳液（白色），然后降溫至PIT，由于此時乳液不穩定，因此隨后應將體系溫度快速冷卻至PIT以下，才能得到粒徑細小的O/W納米乳（外觀通常為藍色半透明狀），若冷卻速度較慢，則由于乳滴發生快速的合并無法形成納米乳[2]（如圖2所示）。
三、藥物及上市劑型簡介
地奈德（Desonide）是一種人工合成的弱效外用糖皮質激素，適用于對糖皮質激素治療有效的各種皮膚病，其結構式如圖3所示，為白色粉末或晶體，在水中幾乎不溶，略溶于乙醇和丙酮，分子式為C24H32O6，分子量416.51。
圖3 地奈德結構式
國外已上市的地奈德藥物制劑的劑型共有五種[3]（表1），包括軟膏劑（ointment）、乳膏劑（cream）、洗劑（lotion）、凝膠劑（gel）以及泡沫氣霧劑（aerosol foam），規格均為0.05%。國內目前僅有地奈德乳膏劑上市。軟膏劑和乳膏劑涂抹于皮膚后黏膩感較強，易污染衣物；洗劑的流動性大，不易在患處長時間停留，導致活性成分流失，不利于藥效的充分發揮；凝膠劑的潤膚性較差，易失水和霉變。泡沫的密度小，易于涂抹，處方中的潤膚成分對皮膚具有水化作用，對炎癥黏膜的化學刺激和物理刺激性小，吸附性強，患者的使用順應性好[4]。
表1國外上市的地奈德制劑產品[3]
四、地奈德泡沫氣霧劑處方及制備工藝
由于地奈德泡沫氣霧劑（Verdeso®）和丙酸氯倍他索泡沫氣霧劑（Olux-E®）的處方及制備工藝相似，因此下面僅以地奈德泡沫氣霧劑為例介紹該PIT法的實際應用。
根據公開的相關技術審評及專利文獻資料[5]，地奈德泡沫氣霧劑（Verdeso®）的處方成分及其用量如表1所示。
處方中Part1為油相（oil phase），包括白凡士林、輕質礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、環甲硅油、鯨蠟醇以及月桂山梨坦。其中白凡士林、輕質礦物油和肉豆蔻酸異丙酯是常用的潤膚劑（emollient），可為皮膚表面提供潤滑和保護作用，而環甲硅油是一種具有揮發性的硅油，可增加處方的潤滑性以及減少油膩膚感。鯨蠟醇又稱十六醇，是一種高級脂肪醇，是泡沫氣霧劑處方中一種常用的泡沫佐劑（foam adjuvant），具有提高表面活性劑對乳狀液穩定能力以及增加泡沫穩定性的作用。月桂山梨坦又稱司盤20，是山梨坦與單月桂酸形成酯的淡黃色至黃色油狀液體混合物，HLB值為8.6，屬于W/O型表面活性劑。
表2 地奈德泡沫氣霧劑（Verdeso®）處方組成
處方中Part 2為水相（water phase），其組成包括純化水、聚氧乙烯（20）十六十八醇醚、無水檸檬酸和檸檬酸鉀一水合物。其中聚氧乙烯（20）十六十八醇醚是十六醇和十八醇與20摩爾環氧乙烷生成的一種含聚氧乙烯基的O/W型非離子表面活性劑，HLB值為15.2，外觀為白色或淡黃色蠟狀粉末。采用PIT法制備地奈德泡沫氣霧劑正是利用了該表面活性劑中聚氧乙烯基隨溫度變化導致其親水親油性變化的特性。該處方采用親水性的聚氧乙烯（20）十六十八醇與親油性的月桂山梨坦復配作為混合表面活性劑，效果優于使用單一的表面活性劑，兩者等比例復配后HLB約為11.9，仍屬于O/W型表面活性劑的范疇。無水檸檬酸和檸檬酸鉀一水合物作為緩沖對，使處方pH維持在5左右，在處方中的起到pH調節劑的作用。
處方中Part 3為活性相（active phase），該部分包括地奈德、丙二醇和苯氧乙醇，在處方制備過程中將需將地奈德溶于丙二醇中，苯氧乙醇作為防腐劑一并加入。
處方中Part 4為拋射劑（propellant），由丙烷和丁烷組成，它們均為碳氫化合物類拋射劑，是泡沫氣霧劑產品中常用的拋射劑。拋射劑作為耐壓容器中負責產生壓力的物質，是噴射動力的來源。對于本產品而言當撳壓閥門時，壓力突然降低，拋射劑急劇汽化，容器內的納米乳液以泡沫狀噴出。
地奈德泡沫氣霧劑依據PIT法原理制備，過程如下[5]：
① 油相（oil phase）制備：將Part 1中各輔料加入混合容器中，攪拌并加熱至60-80℃。
② 水相（water phase）制備：將Part 2的純化水、無水檸檬酸和檸檬酸一水合物投入合適的容器中，攪拌，隨后加入聚氧乙烯（20）十六十八醇醚，加熱直至其完全溶解（溫度最高不超過50℃）。
③將步驟2所得水相分成兩份，其中30%的水相冷卻至20-30℃待用，剩余70%水相保持原溫度加至步驟1所得的油相中，并將該混合體系溫度加熱至80-85℃，維持該溫度約10分鐘，充分攪拌混勻，得到白色W/O乳液，此時電導率小于100μS/cm。
④ 將步驟3所得的W/O乳液冷卻至約73℃（即相轉變溫度），需要注意當快靠近該溫度時，冷卻速率應低于1℃/min，達到該溫度后電導率將從一個大的負值變為一個基本恒定的常數，此時快速加入前述冷卻至20-30℃的水相使該體系快速冷卻（冷卻后混合物的溫度約為60℃）。
⑤ 活性相（active phase）制備：將Part 3中各組分置于至一個合適的容器中，加熱直至地奈德完全溶解，然后將溫度冷卻至30℃以下。
⑥ 攪拌使步驟4得到的O/W乳液溫度冷卻至35-40℃，然后向其緩慢加入步驟5的含藥溶液（加入過程至少持續5-10分鐘，過快會導致產品表層漂浮油膜）。
⑦ 將包含所有組分的混合容器攪拌冷卻至25-30℃，灌裝前乳液最終溫度應維持在20-25℃，填充Part 4所述的拋射劑。
參考文獻
[1] Jin Feng, Jordi Esquena, Carlos Rodriguez-Abreu & Conxita Solans (2021) Key features of nano-emulsion formation by the phase inversion temperature method, Journal of Dispersion Science and Technology, 42:7, 1073-1081.
[2] A. Jintapattanakit (2018) Preparation of nanoemulsions by phase inversion temperature (PIT), Pharmaceutical Sciences Asia, 45:1, 1-12.
[3] NR Kahanek, CG Gelbard & AA Hebert (2008) Desonide: a review of formulations, efficacy and safety, Expert Opinion on Investigational Drugs, 17:7, 1097-1104.
[4] Dov Tamarkin, Doron Friedman & Avner Shemer (2006) Emollient foam in topical drug delivery, Expert Opinion on Drug Delivery, 3:6, 799-807.
[5] Larm, M. G. , Harding, R. , Johnston, M. , Vijayakumar, P. , Sun, P. , & Abram, A. Z. (2008) Microemulsion and sub-micron emulsion compositions and process, US9492384B2.
