一、前言
在藥物遞送領域，泡沫氣霧劑（foam aerosol）是指將原料藥物和附加劑與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內容物呈泡沫狀噴出的一類藥物遞送系統(tǒng)。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2014年批準了硝酸益康唑泡沫氣霧劑（商品名：Ecoza®）上市，用于治療趾間型足癬（俗稱“香港腳”）。相關資料顯示，該產品使用了一種名為ProdermTechnology®的配方技術，那么這到底是什么技術？該配方技術有什么亮點？有沒有什么處方設計思路可以為我們所用？
二、Proderm Technology®的發(fā)展歷史
1999年，Patterson等人在Journal of the American Academy of Dermatology期刊上發(fā)表了一篇名為“Pro-Q泡沫氣霧劑可預防接觸十二烷基硫酸鈉導致的接觸性皮炎”的研究性論文[1]。在該文章中，研究人員根據臨床試驗結果推測Pro-Q泡沫氣霧劑可能通過在皮膚上形成一層“膜”，從而物理性地阻擋或以發(fā)生離子結合的方式阻擋接觸性刺激物或過敏原滲入皮膚。但在文章中作者并沒有描述Pro-Q泡沫氣霧劑的具體處方組成。
2000年，Fowler在American Journal of Contact Dermatitis期刊發(fā)表了一篇Pro-Q泡沫氣霧劑對于治療慢性手部皮炎（濕疹）的臨床有效性的文章[2]。在該文章中，作者披露了Pro-Q泡沫氣霧劑的處方組成信息。
2008年9月12日，Quinnova Pharmaceuticals的Neosalus®泡沫氣霧劑通過510(k) 認證（美國FDA對于醫(yī)療器械的一種市場準入途徑）獲得了FDA上市批準，用于緩解包括特應性皮炎和過敏性接觸性皮炎在內的各種皮膚病的刺激癥狀。
2009年4月2日和2009年7月30日，QuinnovaPharmaceuticals的Neosalus®乳膏劑和Neosalus®洗劑又先后通過510(k) 認證獲得FDA上市批準，適應癥均與Neosalus®泡沫氣霧劑相同。
2013年10月24日，美國FDA批準了AmDerma Pharmaceuticals（Quinnova Pharmaceuticals的母公司）硝酸益康唑泡沫氣霧劑（規(guī)格：1%，商品名：Ecoza®）上市，用于在12歲及以上患者中治療由深紅發(fā)癬菌、須癬毛癬菌以及絮狀麥皮癬菌導致的趾間型足癬局部治療。
事實上，上述5種外用制劑產品均使用Proderm Technology®配方技術。表1總結對比了Pro-Q泡沫氣霧劑、Neosalus®泡沫氣霧劑、Neosalus®乳膏劑、Neosalus®洗劑和Ecoza®泡沫氣霧劑的處方組成，不難看出這5種產品成分相似度很高。
三、Proderm Technology®配方技術原理
皮膚由表皮、真皮和皮下組織3部分組成，其中位于表皮最外層的角質層是皮膚最主要的屏障，主要包含神經酰胺、膽固醇及游離脂肪酸等成分，在阻止水分流失和阻擋外來異物入侵方面起著極其重要的作用。接觸性皮炎、魚鱗病、銀屑病以及特應性皮炎等皮膚病的發(fā)病機理與皮膚表皮屏障的破壞密切相關[3]。皮膚屏障破壞后，細菌、病毒以及真菌更易入侵，導致繼發(fā)感染。
采用Proderm Technology配方技術的泡沫氣霧劑產品中包含三乙醇胺和硬脂酸（18個碳原子的長鏈脂肪酸），兩者可以發(fā)生反應，形成三乙醇胺硬脂酸鹽，具有良好的乳化作用。需要注意，硬脂酸應過量，這是因為游離的硬脂酸可以和三乙醇胺硬脂酸鹽形成分子復合物（Molecular Complexs），在乳滴表面形成更加致密的界面膜，增加乳滴和泡沫的穩(wěn)定性。而如果三乙醇胺過量，則不利于分子復合物的形成。
Paul. A Sanders[4]研究了在泡沫氣霧劑中使用三乙醇胺與月桂酸（12個碳原子）、肉豆蔻酸（14個碳原子）和棕櫚酸（16個碳原子）這三種長鏈脂肪酸組分的體系對乳液和泡沫的影響（見表2）。結果表明，月桂酸與三乙醇月桂酸鹽胺無法形成分子復合物，這可能是水溶性過高所致。游離的肉豆蔻酸與三乙醇月桂酸鹽以及游離的棕櫚酸與三乙醇棕櫚酸鹽均能形成分子復合物，大大提高了乳液和泡沫的穩(wěn)定性，而如果三乙醇胺過量，則效果不佳。
此外，Charruyer等人對Neosalus®泡沫氣霧劑的研究還發(fā)現[3]，處方中游離的硬脂酸還可以穿過角質層進入活性表皮，用以修復破損的皮膚屏障（見圖1）。該項研究還證實該配方對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有殺菌作用。
圖1 硬脂酸穿過角質層進入活性表皮（見i和j紅色熒光）；二甲硅油只分布于皮膚表面（見h紅色熒光）；
采用Proderm Technology配方技術的產品中的甘油還可作為保濕劑和潤膚劑可以通過從真皮層及外界環(huán)境中吸收水分，增加角質層的濕潤度和表皮的水化。二甲硅油的分子量較大，不能透過表皮，因此主要停留在皮膚表面，可以形成一層屏障阻止水分流失以及致敏物和刺激性物質與皮膚接觸[3]。處方中的吐溫20是O/W型非離子表面活性劑，可以在泡沫氣霧劑中用以產生泡沫。聚維酮作為一種水溶性聚合物，具有成膜性，同時還有利于泡沫氣霧劑產生綿密的泡沫，使不易塌陷，延長泡沫的持續(xù)時間。
參考文獻
[1] Patterson SE, Williams JV, Marks JG. Prevention of sodium lauryl sulfate irritant contact dermatitis by pro-Q aerosol foam skin protectant. J Am Acad Dermatol. 1999;40(5 Pt 1):783–5.
[2] Fowler JF. Efficacy of a skin-protective foam in the treatment of chronic hand dermatitis. Am J Contact Dermat Off J Am Contact Dermat Soc. 2000;11(3):165–9.
[3] Charruyer, A., Silvander, M., Caputo-Janhager, M. et al. Proderm technology: a water- based lipid delivery system for dermatitis that penetrates viable epidermis and has antibacterial effects. BMC Dermatol 19, 2 (2019).
[4] Handbook of aerosol technology, second edition: By Paul A. Sanders. Van Nostrand Reinhold Co. Ltd, 1979.
