結晶手性拆分方式的選擇、拆分過程及成品光學純度的監測均涉及到晶型的表征。手性晶型表征是簡單手性+晶型的Plus嗎？本文系統梳理不同狀態下手性晶型情況，相信讀者心中自會有答案。
1) 一對對映異構體
定義：一對對映異構體（Enantiomer）是一對在空間上不能重疊的手性異構體（如下圖1），從化學的角度可以理解為“兩個化合物”。
圖1 手性化合物示意圖（來源百度）
情形1：因為一對對映異構體中相鄰原子的排列是完全相同的，那么它們的固態表征數據如紅外、拉曼、XRD、DSC等，絕大數情況下會出現完全重疊的情形。下圖2是多手性中心的一對對映異構體的XRD圖譜，其XRD圖譜完全重合；DSC圖譜也一致，熔化峰分別為175.7℃和176.7℃。
圖2 多手性中心的一對對映異構體的XRD圖譜（來源于文獻1）
結構-性質：上述情形的一對對映異構體理化性質幾近相同，會具有相同的熔點、沸點、密度、pKa和溶解性質，兩者的旋光度大小相等，方向相反。
引申一下，我們常規意義上講，XRD圖譜是判斷晶型的金標準，但是對于存在手性中心的藥物化合物來說，有可能混入對映異構體化合物，但常規的XRD/DSC/IR/Ramam等固態晶型表征是沒辦法區分的。
情形2：某一光學純的對映異構體自身會存在多晶型現象。下圖2是阿維巴坦鈉“藥用構型異構體”四種晶型的XRD圖譜對比圖，每種晶型的XRD特征峰差距非常大。
圖2 光學純的異構體多晶型的XRD圖譜（來源文獻2）
結構-性質：光學純的對映異構體的多晶型間性質差異，本質上與我們常規理解的某化合物不同晶型間差異是一致的：即不同晶型的XRD和熱分析會存在明顯區別；固體紅外、固體拉曼、固態核磁圖譜可能不同，不同晶型在溶解性、穩定性、可生產性方面會存在差異。
引申一下，理論上一對對映異構體，它們彼此多晶型是成對出現的。即如果R構型化合物有晶型A和B，那么D構型也會有相同XRD圖譜的晶型A~和晶型B~。
2)外消旋化合物（racemic compound）
定義：外消旋化合物是指一對對映異構體化合物以1:1方式同時存在于同一個晶格中，即異構體分子間相互識別形成晶體。下圖3是布洛芬外消旋化合物的單晶結構圖，可以直觀看到R構型布洛芬和S構型布洛芬的分子以1:1比例同時存在晶胞中。
圖3 外消旋化合物單晶結構圖（來源文獻3）
結構-性質：外消旋化合物可以類比為特殊的“共晶”。外消旋化合物晶型表征數據與純的對映異構體（optical isomer）晶型表征圖譜差距巨大。圖4顯示，R型和S型扁桃酸對映異構體紅外譜圖可以完全重疊，而外消旋化合物形式的扁桃酸在1100-1500區域指紋圖譜則明顯不同。
圖4 傅里葉紅外數據：（a）R-扁桃酸；(b)-S扁桃酸；（c）外消旋化合物（文獻4）
引申一下：“共晶”會有共晶的多晶型，外消旋化合物，也存在外消旋化合物的多晶型。圖5是阿維巴坦鈉外消旋化合物兩種晶型的XRD圖譜，一種是外消旋化合物的無水形式，一種是外消旋化合物的二水合物形式。
圖5 阿維巴坦“外消旋化合物”多晶型（來源文獻2）
3)外消旋混合物（racemic conglomerates）
定義：在結晶過程中S型和R型異構體分別各自從溶液中結晶形式析出，形成兩個相反構型異構體晶體1:1的混合物。
結構-性質：外消旋混合物具有“混合物”特性。一般來說，混合物熔點低于任一單一成分，溶解性會高于任一單一成分。因此與光學純的異構體相比，外消旋混合物其熔點更低，溶解度更高。
引申一下：外消旋混合物晶型表征圖譜，總會和純的異構體晶型完全重合。為什么呢？因為結晶過程中，結晶條件完全相同，手性異構體相臨近分子作用力完全相同，雖然同手性分子相互識別最終導致形成外消旋混合物，但在相同的作用力環境下，兩種手性分子均采用相同的方式堆積晶胞，形成相同的晶體結構。即外消旋混合物中的兩種純的對映異構晶型表征圖譜完全重合，外消旋混合物的XRD、拉曼、紅外圖譜也與任一組分完全重合。
4）外消旋化合物和外消旋混合物
對于手性藥物，結晶后的固體形態主要有三種：外消旋化合物，比例最高，高達90%-95%；外消旋混合物，比例僅有5%-10%；剩余≤1%概率會形成外消旋固體溶液（產業界更多關注應用，固體溶液本文暫時不涉及）。外消旋化合物是R型和S型以1:1形成類“共晶”結晶，而外消旋混合物是R型和S型以1:1形成的混合物，二者性質有區別大嗎？舉個上市藥物例子如下：
吡格列酮（Pioglitazone），藥物上市用的手性固體形態為外消旋混合物。后期有研究發現，控制結晶條件，也可以結晶出外消旋化合物。如圖6所示，吡格列酮外消旋化合物和混合物XRD圖譜差異巨大（Raman圖譜也差異明顯）；且外消旋混合物在模擬胃液中溶解速度明顯快于外消旋化合物。
圖6 吡格列酮外消旋化合物/混合物XRD圖譜和模擬胃液中固有溶解速率曲線（來源文獻5）
此外，將等量的外消旋混合物與外消旋化合物的固體在乙醇中進行“競爭實驗”，一周后，懸浮固體中僅剩下外消旋化合物。也就是說，競爭實驗中，外消旋混合物中兩個對映異構體“轉晶”成了外消旋化合物。
小結：晶型表征中引入“手性”元素，需要從晶體結構層面去理解手性晶型表征的“特點”，整理過程中，對于結晶中經典概念“分子識別”有了更深的理解。借此文拋磚引玉，期待大家積極討論。
參考文獻：
[1]Yamamoto Y, Yaji K, Ito T. Practical Isolation of tert-Butyl [(1 S, 2 R)-2-Aminocyclohexyl] carbamate (R)-Mandelate through Diastereomeric Salt Formation under Thermodynamic Control[J]. Organic Process Research & Development, 2022, 26(10): 2882-2893.
[2]藥物化合物的多晶型形式和假多晶型形式, CN 201080045819.
[3]Lee H L , Hung Y L , Amin A , et al. Green and Strategic Approach for Chiral Resolution by Diastereomeric Salt Formation: The Study of Racemic Ibuprofen[J].
[4] Hilfiker R . Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry[M]. 2006.
[5] Zhang C , Matzger A J . A Newly Discovered Racemic Compound of Pioglitazone Hydrochloride Is More Stable than the Commercial Conglomerate[J]. Crystal Growth & Design, 2017, 17(2).
