關于中藥提取物的概念，《中華人民共和國藥典》2020年版一部凡例中規定植物油脂和提取物系指從植、動物中得到的揮發油、油脂、有效部位和有效成分。其中，提取物包括以水或醇為溶劑經提取制成的流浸膏、浸膏或干浸膏、含有一類或數類有效成分的有效部位和含量達到90%以上的單一有效成分。根據2020年發布的《中藥注冊分類及申報資料要求》,中藥提取物是指從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物。可以看出，中藥提取物區別于中藥飲片和配方顆粒，不具有功能主治，不能直接用于中醫臨床。在中成藥工業化生產過程中，中藥提取物起到了重要的作用，為工業化大規模生產提供了支撐和保障。隨著新版《藥品管理法》的頒布實施，面對新的監管形勢和要求，本文作者旨在通過分析中藥提取物的管理制度、標準體系、監管實施等方面存在的問題，為強化中藥提取物管理提供一些建議和參考。
1、中藥提取物的管理現狀
1.1中藥提取物的管理方式
根據2014年發布《食品藥品監管總局關于加強中藥生產中提取和提取物監督管理的通知》(食藥監藥化監[2014]135號)、2020年發布《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊分類及申報資料要求》,中藥提取物的管理方式包括三類：按新藥批準的中藥有效成份或有效部位、按照備案管理的中藥提取物，以及按照標準管理的中藥提取物。
通過新藥批準的中藥有效成份和有效部位按照批準文號管理。備案制度的適用范圍需要同時滿足三種條件：一是中藥提取物包括揮發油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成份、有效部位等，用于中成藥投料生產；二是中成藥國家藥品標準的處方項下載明使用中藥提取物；三是中藥提取物具有單獨的國家藥品標準。符合備案要求的中藥提取物，省級藥監部門對其生產和使用分別備案管理。還有一部分中藥提取物不在上述兩種管理范疇內，屬于中成藥國家藥品標準正文后附有具體制法或標準的中藥提取物。
1.2中藥提取物管理中的問題
歷史原因部分中藥提取物并未遵循上述中藥提取物管理方式，而是按照化藥批準文號管理。實際上中成藥的處方藥味仍然會使用這類提取物。例如穿心蓮內酯，來源于中藥材穿心蓮提取所得的有效成分單體。該品種有7個有效的批準文號，分為兩種管理方式：其中化學藥批準文號為6個，中藥批準文號1個。而其制劑均為中藥批準文號。我國藥品實行中藥、化藥、生物制品分類管理。上述同品種差異化的批準文號管理，屬于批準文號分類不合理。
仍以穿心蓮內酯為例，被收載于《中華人民共和國藥典》(2020年版)一部的植物油脂和提取物項下。其他國家藥品標準如化學藥品地標升國標、新藥轉正標準等，同樣收載了該品種。然而同一名稱，質量標準的質量控制內容卻并不一致。其中，3個按照化藥批準文號管理的提取物，執行標準為《中華人民共和國藥典》(2020年版)一部的中藥標準，而按照中藥批準文號管理的執行標準卻為化學藥品標準。這種同名稱、同類藥品按照不同的批準文號申報的現象，申報渠道不同，會導致在原料、制劑管理方式、審核標準上的差異。
根據《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號),化學原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器不再進行單獨審批，改為在制劑注冊申請時進行關聯審評，但是中藥并不適用于原料藥關聯審評。由于存在按照化藥批準文號管理的中藥提取物，這類提取物作為化藥原料藥實施了關聯審評。目前中成藥中使用到的中藥提取物，實際上涉及的管理方式包括批準文號管理、備案管理、標準管理，以及化藥原料藥關聯審評。上述例子可以說明，有關中藥提取物在批準文號管理和質量標準技術要求方面尚需規范。
2、中藥提取物的技術要求
2.1按新藥批準的中藥提取物
原《藥品注冊管理辦法》(2007年局令第28號)中藥注冊分類中關于提取物及其制劑的要求是：1類“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑”和5類“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑”,其中，有效成份的含量應當占總提取物的90%以上，有效部位含量應占提取物的50%以上。根據2020年發布的新版《藥品注冊管理辦法》(2020年總局令27號)，以及進一步細化中藥注冊分類的《中藥注冊分類及申報資料要求》,中藥創新藥1.2類為從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑。可以看出，新的中藥注冊分類及要求，不再硬性要求提取物中所含有效成分和有效部位的比例，不再以物質基礎作為劃分注冊類別的依據，而是強調臨床價值為導向。
這類制劑的研發通常是受到中醫藥傳統應用的啟發，注重試驗研究證據，經過充分的研究與驗證確定活性成份，有充分的試驗數據說明處方的合理性、非臨床研究和臨床試驗的有效性以及安全性。對于有效成分/成分群的純度，提取物中可能存在與有效成分結構相近的同系物作為伴生物，這類物質可能促進有效成分/成分群的吸收利用，所以不同于化學藥品中的“雜質”。這類按照新藥原料及其制劑批準的質量標準為注冊標準，是在充分研究的基礎上建立全面反映制劑質量的檢測項目，質量標準也較完善。
2.2按備案管理及標準管理的中藥提取物
中藥提取物的國家藥品標準主要包括《中華人民共和國藥典》一部、《衛生部藥品標準》中藥成方制劑、《國家中成藥標準匯編》、《衛生部藥品標準》新藥轉正標準，以及《國家藥品標準》新藥轉正標準等。據有關文獻統計，國家藥品標準中收載的中成藥，其中處方含有中藥提取物的品種占總數的29.8%。國家藥品標準中收載了約560個不同的中藥提取物，其中一半以上的中藥提取物沒有單獨的國家藥品標準。按照備案管理的中藥提取物，具有單獨的國家藥品標準，例如《中華人民共和國藥典》一部收載的植物油脂和提取物，這類質量標準的檢驗項目較完善、質量控制水平較高。另一種情況，中藥提取物無單獨的國家藥品標準，當中成藥處方使用到提取物時，其質量標準附在制劑標準正文之后。這類標準由于頒布的時間較長，存在質量標準不規范、不完善的情況，往往僅有制法，而無其他質量控制項目。
上述這些較早由衛生部批準的標準存在中藥提取物名稱相同但制法不同的問題。在《衛生部藥品標準》中藥成方制劑1～20冊收載的以黃芩提取物為原料的9個中成藥中，制劑標準后所附的提取物制備方法不全相同，分為三類：(1)水煎煮，濾液加酸調節pH,取沉淀，用乙醇洗滌后，干燥，即得；(2)水煎煮，濾液加酸調節pH,取沉淀，加40%氫氧化鈉溶液溶解，沉淀物用不同濃度乙醇洗，干燥，即得；(3)水煎煮，濾液加明礬溶液，靜置24 h, 沉淀物用水洗，干燥，即得。可以看出，第一種與第三種制法得到的提取物為粗品，但名稱都是“黃芩提取物”。這幾個黃芩提取物標準大部分對含量未做要求，且其制劑標準也未對含量做要求。類似的情況還有中藥成方制劑的第3冊和第11冊中收載的“虎杖提取物”,第3冊和第10冊中收載的“淫羊藿浸膏”的制備方法等。
隨著生產技術、設備等發展，中藥提取物的質量提升勢在必行。除了按照新藥方式批準和《中華人民共和國藥典》收載的中藥提取物的質量標準水平較高，較早以前批準的中藥提取物的標準水平參差不齊，還有不少品種的質量控制項目較少，質控指標不全，亟待進一步整頓和完善質量標準。
3、思考與建議
3.1明確中藥提取物的管理范疇
隨著中藥、天然藥物的概念逐漸清晰相關指導原則、技術要求的不斷完善，對于來自植物、動物、礦物等物質中提取，但不包括經化學修飾的提取物，一部分歸于化藥管理，一部分歸于中藥管理的，有必要進行重新調整。針對提取物按照化學藥品管理，而其制劑按照中藥管理的，建議藥品監管部門對提取物及其制劑在管理方式上歸屬一類，捋順管理與技術要求的關系。
3.2同名異物問題進行規范
中藥提取物的質量對中成藥質量具有重要影響。有效的工藝設計，嚴格的過程管理是保障中藥提取物質量的基礎。中藥提取物同名而制法不同，容易造成生產和使用上混亂。建議藥品監管部門組織對這類提取物的制法進行比對，如果具備類似或統一的最為科學有效的生產工藝，就能夠最大限度的控制質量，并統一質量標準，避免出現同名不同質的現象。但是能否形成類似或統一的工藝，需要進行大量深入的研究工作，用有效的研究方法進行驗證。為了滿足臨床需要，或生產實際需求，若同名中藥提取物的制法有重大差異，且能夠區分其質量的，則應鼓勵研究和建立專屬標準，并且命名還應區分采用不同制備方法制備的同一中藥提取物。
3.3增強質量標準的可控性
完善中藥提取物質量標準是確保中成藥安全、有效和質量可控的重要保障。建議藥典委員會組織相關機構及生產企業對部頒質量標準中不完善、質控水平較低，不能對中藥提取物質量進行有效控制的標準進行修訂。首先應健全質量標準，完整的中藥提取物標準至少應包括提取物的名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、貯藏等內容。二是提高質量標準的專屬性，研究能夠區別于相同科屬或近源種屬藥材提取物的特征，建立專屬性強的指標和方法。對于在監管中發現的擅自變更工藝和非法添加等問題，如“銀杏葉事件”,可研究建立特征性檢查方法。三是根據提取物的特點建立針對性可控指標，如植物油脂應增加折光率、密度等能反映產品質量的指標。四是加強整體控制，不局限于一兩個單一成分含量測定，由單一指標成分定性定量向有效成分、多指標成分質量控制轉變，如采用對照提取物、指紋圖譜或特征圖譜、一測多評等方法表征質量。此外，研究能體現中藥活性的檢測方法，與理化檢測相互補充，更好的表征質量。安全性指標同樣不容忽視，部分較早上市的中藥提取物標準缺少殘留物檢查、重金屬及有害元素檢查等，對于易霉變的品種應增加真菌毒素檢查。
3.4重視中藥材源頭的質量控制
中藥提取物作為中成藥的原料，是影響制劑質量的重要因素。影響中藥提取物質量的因素又包括原料中藥材的來源及質量、制備工藝等。生產企業往往只重視最終產品質量的控制，而忽視了對原材料來源的研究和控制，未能從源頭上控制中藥提取物的質量。
中藥材具有生物多樣性的特點，其質量與基原、產地、采收期、藥用部位、儲藏等諸多因素有關。如據相關文獻研究，產地來自山東與河北的丹參，其中丹參酮ⅡA的含量就相差16倍。由于中藥材質量波動大，為保障生產出質量穩定可控的中藥提取物，生產企業需采用穩定的藥源進行生產，加強對源頭藥材必要的控制措施，如固定基原、藥用部位、采收期、產地等。所選用藥材的內控質量建議結合中藥提取物的質量屬性制定藥材的質量要求，選擇合適的藥材來源以保證產品質量穩定。
3.5加強中藥提取物標準的信息化建設
構建中藥提取物標準的信息化體系，有助于藥品監管部門提高監管水平，有助于審評部門有效查詢利用，有助于藥品生產企業正確使用。由于中藥提取物標準種類繁多、標準整體水平不明、難以查詢最新標準等特殊性，導致目前尚未建立共享、共用的中藥提取物標準的信息化系統，缺乏統一查詢渠道會導致各方的管理成本增加，以及由于信息不對稱造成的各種效率低下問題。為降低成本提高效率，國家藥品監管部門需要組織各級監管部門及生產企業共同搭建中藥提取物標準的信息化體系。而信息體系需要依托于規范的流程、標準化的數據，對于中藥提取物生產管理來說，應該涵蓋申報條件、審核流程、結果公開等環節的管理要求及相應的數據信息，從而增強中藥提取物標準信息的準確性和時效性，確保中藥提取物標準的正確使用和藥品檢驗結果的準確可靠，通過技術手段為科學監管提供有力支撐，促進中藥提取物監管工作水平提升。
4、 結語
中藥提取物的規范管理和質量提升是一項長期、系統的工作，這項工作需要藥品監管部門、生產企業共同參與，一方面藥品監管機構需要通過藥品上市后質量再評價，對落后標準進行修訂等多種手段，不斷提高中藥提取物質量；另一方面，企業是產品質量的第一責任人，是市場的主體，應為質量提升的主體，而不是旁觀者。共同營造良好的市場秩序和環境。
