一到年底就會發現，看文章的速度根本趕不上大神們發文章的速度，昨天又看到JNS上一篇Mayo Clinic的教授們，與Michigan Technological University，以及Fort Wayne Metals的老師們，共同發表的“Benchtop proof of concept and comparison of iron- and magnesium-based bioresorbable flow diverters”一文，趁熱打鐵一起來講一下吧。
圖1 最新發表在JNS上的這篇，鐵基和鎂基生物可吸收血流導向裝置的臺式設計驗證和比較
血流導向裝置（Flow diverters,FDs）相信大家都無比熟悉了，由于永久金屬植入物的血栓栓塞、慢性炎癥、載瘤動脈狹窄以及相鄰血管閉塞等問題，很多研究者認為生物可吸收血流導向裝置（Bioresorbable FDs，BRFDs）將是下一代FD的技術方向，尤其是基于冠脈可吸收支架領域的廣泛研究。本文伊始，研究者們就開宗明義表示，生物可吸收金屬具有更高的機械強度和剛度，以及高延展性和生物相容性，使其作為血管支架優于聚合物材料。據此，他們開發了本文中的金屬BRFDs，分別采用鎂基（MgBRFD）和鐵基（FeBRFD）合金，并比較了其孔隙率/孔密度、徑向強度、體外血流導向功能和吸收動力學。
研究者們制作了直徑均為4.75mm的BRFD原型，這其中由于鎂合金絲的預期硬度和剛度較低，且吸收速度較快，因此鎂合金絲的直徑更大。又由于制作過程中的幾何限制，較大的絲徑需要減少線圈數。是故，MgBRFD包含32根以大約60°編織的金屬絲，在這32根線材中，24根為生物可吸收鎂合金WE22（Fort Wayne Metals），直徑為50um，含有＞95%的鎂，其余成分為稀土元素。剩余8根線材由鉭（Ta）組成，直徑為30um，涂有40um的聚酰亞胺，可提供介入術中的不透視性，并防止Mg-Ta交界處的電偶腐蝕。對比而言，FeBRFD包含48根金屬絲，同樣以大約60°編織，其中36根由非鐵磁生物可吸收鐵合金FeMnN組成（驚現，MRI兼容性材料），直徑25um，除鐵以外含有35%的錳（Mn）和0.15%的氮（N）。其余12根線材類似MgBRFD，由聚酰亞胺涂層的Ta組成。
圖2 左圖，MgBRFD和FeBRFD的大體圖像，黑色條代表2mm。右圖為立體顯微鏡（Leica MZ 125）下拍攝的，用于計算孔隙率和孔密度的*4倍放大圖像，黑色條代表1mm
測量結果顯示，MgBRFDs和FeBRFDs的孔隙率分別為81%和79%，MgBRFDs和FeBRFDs的孔密度分別為4.3孔/mm2和9.9孔/mm2。兩個裝置的編織角均為64°。（這里，大家可以回憶下經典PED的參數分別是多少~）
在抗壓測試中，研究者們將兩款裝置切割為10mm長，放置在線性運動平臺的兩個平行板間，固定其中一塊板，另一塊板則以0.1mm/s的速度平移，將導向裝置逐漸由初始直徑壓至約1mm，隨后，移動的平板再勻速返回初始位置。如下圖3，結果顯示徑向力與BRFD直徑的關系均呈滯后性，與再膨脹期間施加到平板上的力相比，在抵抗擠壓過程中兩個裝置都表現出了更高的力，這也是血管內金屬器械的典型表現。MgBRFD和FeBRFD的抗壓強度分別為0.53±0.05N/cm和0.69±0.05N/cm，差異沒有統計學意義（p=0.0765，每組n=3），且都在FDA批準FD既往所報告的0.31-1.15N/cm的范圍內。
圖3 抗壓測試結果，左圖，對MgBRFD和FeBRFD所施加的力與裝置直徑間的關系，實線和較淺的陰影代表平均值±標準差；右圖，MgBRFD和FeBRFD的抗壓強度
體外血流導向測試中，研究者們將兩款裝置切割為15mm長，部署于3D打印的側壁動脈瘤模型中，其載瘤血管內徑為4.5mm，動脈瘤瘤頸5.2mm，瘤體寬度和高度均為8mm。載瘤血管圍繞10mm半徑彎曲160°，動脈瘤位于彎曲部的頂點。隨后，將模型連接蠕動泵，以4.5ml/s的平均流速泵水。采用電動注射器以4ml/s的速度注射6ml造影劑，Artis（Siemens）系統負責記錄。結果如下圖4，定性分析顯示兩者釋放后，造影劑進入瘤內似乎沒有差異；然而，定量分析顯示，FeBRFD組動脈瘤內造影劑的停滯時間更長，造影劑滲出瘤體減少，導向作用更強。
圖4 左圖，MgBRFD和FeBRFD的歸一化時間密度曲線，實線和較淺的陰影同樣代表了平均值±標準差；右圖，MgBRFD和FeBRFD的造影劑平均通過時間MTT、進瘤斜率WIS-1和出瘤斜率WOS-1的比較，其中MTT和WOS-1兩組間有統計學差異，提示FeBRFD的血流導向功能更好
而在體外吸收分析前，研究者們先將FeBRFD在15%檸檬酸中超聲處理5分鐘，去離子水中超聲處理3分鐘，然后在無水乙醇中超聲處理1分鐘，以去除薄的氧化表面層。隨后將兩款裝置切割成10mm長度后，部署在另一個3D打印側壁動脈瘤模型中，其載瘤血管內徑為4mm，動脈瘤瘤頸為4mm，高度和寬度均為8mm。在37℃的培養箱中，將模型連接蠕動泵，以0.5ml/s的速度泵送Dulbecco改良的Eagle培養基（DMEM），并每3天更換一次。最終，顯微CT分析的3D渲染圖如下，結果顯示鎂合金絲在1周發生大量吸收，使其幾何編織的結構幾乎喪失，5周時基本完全被吸收。與之相對，鐵合金絲的吸收要慢得多，12周時仍能保持住原有結構。鐵合金絲的體積隨時間減少，其線性回歸具有統計學顯著性（R2=0.934，p=0.034），預估其大約在36周時可完全被吸收。（注意，這個體外測試與體內情況最不同的一點是，當處于體內環境時，血管內植入裝置表面很快會被血液蛋白和新生內膜覆蓋，從而顯著降低了其吸收的速率。但畢竟當前神經介入領域理想的吸收速度尚未確定，仍可不斷探索）
圖5 左圖，隨著時間的推移，MgBRFD和FeBRFD的代表性顯微CT 3D渲染圖，其中紅色代表鉭Ta，白色代表生物可吸收金屬絲；右圖，隨時間推移，兩種裝置中生物可吸收絲體積的減少曲線
因此，在討論部分研究者們指出，鐵合金具有更高的強度和更慢的吸收速率，使其能用于制造絲徑僅為25um的FeBRFD，并在制作過程中將更多的金屬絲納入，從而提高導向裝置的孔隙密度并優化其分流功能。此外，吸收分析中的FeBRFD能保持其編織結構12周以上，因此，鐵合金是BRFD應用的優質材料。下一步，他們將繼續研究FeBRFD的體內吸收率，并同時使用動物模型評估其各項性能。
在評價聚合物BRFD的同類時，研究者們也補充了既往的一些臨床證據，聚合物BRFD需要球囊血管成形術釋放（除非摻雜金屬絲），且動物試驗顯示動脈瘤頸部的聚合物絲會出現偏心形分布，使得動脈瘤閉塞率降低。同時，聚合物相對于金屬的機械強度較差，使得聚合物BRFD的絲徑固定在40-50um間，無法達到更細。
引用文獻：
1. Alexander A. Oliver, Cem Bilgin, Andrew J. Vercnocki, et al. Benchtop proof of concept and comparison of iron- and magnesium-based bioresorbable flow diverters. DOI link: https://doi.org/10.3171/2022.11.JNS222213.
