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經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則征求意見（附全文）

嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-08 17:23

剛剛，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，全文如下：

經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于植入路徑為經(jīng)動脈途徑的經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜及其輸送系統(tǒng)。其他介入方式植入的人工心臟瓣膜系統(tǒng)可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-07-06，管理類別為Ⅲ類。

二、注冊審查要點

注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中的要求，同時宜符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1. 產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品建議命名為經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)，如產(chǎn)品植入路徑為經(jīng)靜脈途徑、經(jīng)心尖途徑等，需在產(chǎn)品名稱中進行明確，并提供申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。

2. 注冊單元劃分

經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈心臟瓣膜注冊單元劃分建議依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》進行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如：瓣葉材料、瓣架材料、介入途徑不同時，以及結(jié)構(gòu)設(shè)計不同會導(dǎo)致臨床風(fēng)險不同時，應(yīng)劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1. 器械及操作原理描述

（1）提供產(chǎn)品（包括附件）的結(jié)構(gòu)圖示（建議提供工程結(jié)構(gòu)圖）和照片，圖示中注意標(biāo)注各部分名稱、關(guān)鍵尺寸信息及測量位置，結(jié)合圖示詳細(xì)描述申報產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、各部分的工作原理/功能/作用機理，明確瓣膜各部分的連接情況。對申報產(chǎn)品宜提供能夠體現(xiàn)部件結(jié)構(gòu)及其位置關(guān)系的圖示（如剖面圖、截面圖、爆炸圖等）。對瓣膜部分宜明確具體的設(shè)計尺寸，如瓣架高度 /瓣架直徑（流入端直徑，流出端直徑）/瓣葉尺寸（長寬厚）/裙邊尺寸（長寬厚），瓣膜各組成部分的具體作用。

（2）明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識的部件名稱一一對應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于輸送系統(tǒng)及血管內(nèi)導(dǎo)管類附件，若采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計的，如導(dǎo)管管身采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進行描述。

對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，提供原材料來源控制的相關(guān)信息，詳細(xì)闡述病毒和／或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施。

（3）明確瓣膜及輸送系統(tǒng)是否預(yù)裝載。

2. 型號規(guī)格

對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。

3. 包裝說明

明確產(chǎn)品所有組成部分的包裝形式及包裝材料信息。建議提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息。描述瓣膜在初包裝中的狀態(tài)，如干態(tài)/濕態(tài)，若存在保存液，應(yīng)明確保存液的成分（在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確）。若瓣膜有溫控要求，應(yīng)明確溫控指示方式。提供瓣膜初包裝的安全性評價資料。

4. 研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

5. 與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在制造材料（如有）、結(jié)構(gòu)組成、關(guān)鍵性能指標(biāo)、工作原理、植介入方式、適用范圍等涉及臨床應(yīng)用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點和不同點。重點對瓣膜的流體力學(xué)性能，建議對如脈動流性能、數(shù)字粒子圖像測速（如有）等異同點進行描述，并說明其作為研發(fā)參考的原因。同時提交差異點對產(chǎn)品風(fēng)險影響的分析。

6. 適用范圍和禁忌證

宜結(jié)合臨床證據(jù)對適用病變情況進行明確具體描述，如自體主動脈瓣狹窄程度（主動脈瓣狹窄的主動脈瓣口面積、主動脈瓣血流速度、主動脈瓣跨瓣壓差等）、心功能分級等。

（三）非臨床資料

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求

需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，同時還需參考YY/T 1449.3《心血管植入物人工心臟瓣膜第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》、GB 12279《心血管植入物人工心臟瓣膜》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，并結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特征及臨床應(yīng)用來制訂產(chǎn)品技術(shù)要求。

（1）產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號/規(guī)格，闡明各型號/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號/規(guī)格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。

（2）性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，申請人還需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈人工心臟瓣膜系統(tǒng)一起申報的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊證，均需將附件的性能指標(biāo)制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。對于可進行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標(biāo)，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

（3）檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可以采用相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

（4）附錄

建議申請人以附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，直接和間接接觸人體的制造材料信息，及保存液信息。

2. 產(chǎn)品檢驗報告

提供檢驗樣品型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號/規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號/規(guī)格的典型產(chǎn)品。當(dāng)申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮申報產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應(yīng)選擇其他型號進行相關(guān)性能的補充性檢測。

3. 產(chǎn)品性能研究

說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

提供性能研究資料。性能研究中受試樣品應(yīng)選擇典型型號/規(guī)格，所用樣本數(shù)量對于對于一般產(chǎn)品的性能驗證相關(guān)測試，若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。對于某些特殊性能要求的測試，考慮到其涉及的因素較多,建議對其中適用的項目結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮及產(chǎn)品風(fēng)險等因素明確確定依據(jù)，并對適用的項目的驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。

對于經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)，性能研究項目包括但不限于附表1所列項目。申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于附表1列舉的項目中，如不適用，亦需提供合理性理由及依據(jù)。

3.1 研究資料內(nèi)容

性能研究資料宜至少包括以下內(nèi)容：

（1）研究的項目及其接受標(biāo)準(zhǔn)（如有）。

（2）各研究項目的具體研究方法。

（3）典型型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。

（4）產(chǎn)品的批號、各研究項目所用樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。

（5）偏差分析（如有）。

（6）研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。

3.2 關(guān)鍵性能研究

對于經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)，一些研究項目需考慮以下關(guān)鍵內(nèi)容：

（1）流體力學(xué)性能-脈動流研究

需至少選擇大中小尺寸的瓣膜各3個。性能研究需考慮基于假設(shè)釋放后瓣膜截面為圓形狀態(tài)及非圓形狀態(tài)下流體力學(xué)性能，需觀察并確認(rèn)瓣葉運動情況。需明確基于假設(shè)釋放后瓣膜截面為非圓形狀態(tài)下瓣架形狀結(jié)構(gòu)的設(shè)置參數(shù)及合理性的依據(jù)，可采用實驗流場評估（數(shù)字粒子圖像測速研究或同等方法）作為相關(guān)依據(jù)。管道幾何結(jié)構(gòu)和機械性能宜能代表預(yù)期植入部位。建議在測試前用參照瓣膜對于脈動流試驗臺進行驗證。

（2）瓣膜耐久性評估

可參照ISO 5840.1相關(guān)內(nèi)容進行試驗方案設(shè)計，建議考慮加速磨損試驗、動態(tài)失效模式試驗，對于沒有臨床使用歷史的瓣葉/瓣閥材料種類和/或工藝方法，還應(yīng)考慮實時磨損試驗，建議評估裝載壓握對耐久性試驗的影響。需考慮如因原生瓣葉或/和瓣環(huán)鈣化等原因?qū)е掳昴め尫藕蟀昴そ孛鏋榉菆A形釋放狀態(tài)下的耐久性研究和觀察瓣葉運動情況，明確該釋放狀態(tài)下瓣環(huán)形狀結(jié)構(gòu)的設(shè)置參數(shù)及合理性的依據(jù)，可采用數(shù)字粒子圖像測速研究作為相關(guān)依據(jù)。明確工裝/夾具的材料、尺寸、結(jié)構(gòu)設(shè)計、系統(tǒng)順應(yīng)性、安裝方式。應(yīng)考慮待測樣品釋放夾具的形狀及尺寸范圍(如橢圓度，最小值釋放尺寸，最大釋放尺寸)。

加速磨損試驗：瓣膜加速磨損試驗期間的脈動流試驗建議選用未進行耐久性測試的樣品進行對照測試。需提供瓣膜加速頻率確定依據(jù)（瓣膜可正常開閉的最大頻率驗證）。當(dāng)一個給定的瓣膜對應(yīng)有多個夾具，每種夾具至少要測試3個樣品。從耐久性的角度，如果能合理說明特定夾具能代表最差的情況，則不用評估所有釋放夾具下的耐久性。當(dāng)只選擇一個夾具測試時，至少要測試5個樣本。除非提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明，所有規(guī)格的瓣膜都應(yīng)進行測試。然而，至少應(yīng)該測試瓣膜的最小、最大和中間規(guī)格。如果設(shè)計中相同的手術(shù)心臟瓣膜替代品打算在多個瓣膜位置植入，則應(yīng)在最壞情況的瓣膜條件下進行試驗。結(jié)合動態(tài)失效模式試驗結(jié)果，對于立即完全失效的瓣膜建議進行至少4億次疲勞循環(huán)測試，對于逐漸退化失效的瓣膜可進行至少2億次疲勞循環(huán)測試。

動態(tài)失效試驗：動態(tài)失效模式取樣應(yīng)該包含一系列瓣膜規(guī)格和/或夾具的范圍。測試應(yīng)參考加速磨損試驗結(jié)果選擇合適的瓣膜樣品規(guī)格，每個規(guī)格至少3個樣品，根據(jù)加速磨損試驗確定的夾具，每種夾具至少一個樣品。如果某個瓣膜規(guī)格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應(yīng)考慮增加該夾具下的樣本量。

實時磨損試驗：實時磨損試驗取樣建議參照加速磨損試驗取樣選擇，每一型號規(guī)格至少測量3個樣品，可用來實時磨損試驗和加速磨損試驗結(jié)果之間的比較。至少要測試最小、最大和中間規(guī)格。

（3）結(jié)構(gòu)性組件疲勞評估

建議參照YY/T 1449.3 附錄P及附錄L進行產(chǎn)品結(jié)構(gòu)性組件的疲勞評估。需進行至少4億次支撐結(jié)構(gòu)疲勞循環(huán)，試驗中應(yīng)考慮來自所有瓣膜組件的負(fù)載。試驗所用模擬血管制作需考慮目標(biāo)植入部位的關(guān)鍵特征如順應(yīng)性、幾何構(gòu)型，并確認(rèn)瓣架結(jié)構(gòu)的匹配性。同時，對于疲勞后觀察有結(jié)構(gòu)退化的樣品，對其可能產(chǎn)生的微振磨損（磨損）和微振磨損腐蝕進行評估，推薦考慮疲勞后樣品的電化學(xué)腐蝕性能、鎳離子析出（YY/T 1823）或開路電位、表面特性的研究。

（4）方法驗證（對適用的項目）

因經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜相關(guān)項目研究結(jié)果受實驗設(shè)計、環(huán)境、執(zhí)行的影響較大，所以在提供性能指標(biāo)及研究方法的制定依據(jù)時，對于非標(biāo)準(zhǔn)方法或者標(biāo)準(zhǔn)方法中參照標(biāo)準(zhǔn)進行的試驗試驗結(jié)果波動較大的研究項目，建議同時對方法進行充分的驗證，比如對于受結(jié)構(gòu)設(shè)計影響的性能指標(biāo)，需要對該項指標(biāo)的制定依據(jù)進行合理分析論證，建議重點關(guān)注試驗的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性、靈敏度。舉例來說，①產(chǎn)品徑向支撐力測試位置的選擇會影響試驗輸出的結(jié)果準(zhǔn)確性。需考慮產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計特點，如起支撐作用的部位應(yīng)完全包括在徑向支撐力試驗段落中。②產(chǎn)品脈動流測試結(jié)果的影響因素很多，需考慮的因素包括脈動流試驗臺校準(zhǔn)，氣泡排空，試驗設(shè)備品牌、型號、參數(shù)設(shè)置、狀態(tài)（輸入電壓波動、元器件老化、溫度變化造成輸出電壓漂移等），腔室的設(shè)計（材料、尺寸、結(jié)構(gòu)、順應(yīng)性等）、試驗流體的選擇等。以上不確定因素均可能影響試驗輸出結(jié)果的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性等。

4. 生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

5. 生物學(xué)特性研究

提供產(chǎn)品的生物相容性評價資料。需對終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價，生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

輸送系統(tǒng)宜考慮：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、溶血、凝血、血栓形成、內(nèi)源性制熱等；瓣膜需考慮的生物相容性評價項目包括：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應(yīng)、溶血、凝血、血栓形成、內(nèi)源性制熱等。建議按照有效的GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)和其他生物學(xué)評價相關(guān)文件進行生物學(xué)評價。以上評價項目除熱原可以合并，其他項目中建議輸送系統(tǒng)、瓣膜及附件需考慮項目分開進行評價。

6. 穩(wěn)定性研究

可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》對介入主動脈瓣膜貨架有效期和包裝完整性進行研究。含有動物源材料的經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜通常采用實時穩(wěn)定性試驗，一般情況下加速老化不適用，除非提供充分的理由和依據(jù)。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間。此外，應(yīng)當(dāng)提供使用穩(wěn)定性/可靠性研究資料，具體要求可參照本文（三）非臨床資料中3.產(chǎn)品性能研究相關(guān)內(nèi)容。

7. 滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

一般來說，產(chǎn)品應(yīng)達到10-6的無菌保證水平，除非有無法實現(xiàn)的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。

對于采用戊二醛滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確戊二醛殘留劑量并提供其確定依據(jù)。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應(yīng)確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)。

8. 動物試驗

可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議。可以參照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明確動物實驗報告內(nèi)容。經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜臨床前動物試驗需要特別考慮以下幾個方面。

8.1 試驗用動物的選擇

選擇合適動物種類時需要考慮實驗動物與人體心臟解剖結(jié)構(gòu)的差異，包括主動脈瓣和主動脈的尺寸、植入物對心臟關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部位的影響等。還需考慮實驗用動物對評價指標(biāo)的敏感性，如抗鈣化性能建議選擇幼羊等。可以結(jié)合試驗?zāi)康牟捎枚喾N實驗用動物種類開展研究。

8.2 動物模型的建立

建議根據(jù)臨床常見適應(yīng)證的解剖結(jié)構(gòu)選擇合理的方式建立動物模型，如主動脈瓣關(guān)閉不全的動物模型、采用瓣膜成型環(huán)模擬瓣膜半剛性病變環(huán)境的模型等。建議詳細(xì)描述動物模型建立的方法并提供建立的依據(jù)。如可選擇健康的動物，建議解釋說明并提供依據(jù)。

8.3 試驗用動物的數(shù)量

人工心臟瓣膜的植入對專業(yè)技巧和實踐經(jīng)驗有非常高的要求，一些動物試驗中預(yù)期會有較高的死亡率，因此建議在預(yù)估動物數(shù)量時，考慮動物過早死亡的情況，可能需要使用更多動物來支持實驗器械的安全性和功能性。在動物試驗報告中宜詳細(xì)記錄入組動物的條件、數(shù)量、最終存活動物數(shù)量、預(yù)期評價終點前死亡動物的數(shù)量、發(fā)生并發(fā)癥（如瓣膜移位和心律失常）動物的數(shù)量、每只死亡動物和發(fā)生不良事件動物的情況等。另外，建議在完成臺架試驗并且全面識別器械相關(guān)風(fēng)險點之后，根據(jù)臺架試驗結(jié)果來確定需要的試驗用動物數(shù)量和動物試驗評價指標(biāo)，否則，可能需要開展額外的動物試驗來更加充分地評估風(fēng)險點。

8.4 觀察時間的選擇

開展的動物試驗可以根據(jù)觀察時間的不同分為急性試驗和慢性試驗。急性試驗可以評價經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜以及輸送系統(tǒng)的體內(nèi)模擬使用性能。急性試驗一般是指術(shù)后即刻開展的評價。慢性試驗的評價時間點包括術(shù)后即刻、中期、長期觀察和解剖后尸檢評價，可以對人工心臟瓣膜植入的安全有效性進行全面評價，觀察時間期限和頻率的選擇宜根據(jù)試驗評價指標(biāo)說明其合理性。長期觀察的時長選擇應(yīng)當(dāng)綜合考慮觀察指標(biāo)和動物種類等因素，一般來說至少需要觀察到140天，如果選擇開展少于140天的長期觀察試驗，需要說明原因并提供依據(jù)。

8.5 急性試驗

在動物試驗中應(yīng)當(dāng)充分評估人工心臟瓣膜及輸送系統(tǒng)的功能性和可操作性，建議擁有經(jīng)導(dǎo)管植入術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)生對相關(guān)手術(shù)步驟的產(chǎn)品使用性能進行評價，推薦建立評分系統(tǒng)來評估產(chǎn)品的使用性能。一般來說，需要評價的產(chǎn)品使用性能涵蓋人工心臟瓣膜的裝載（如適用）、輸送、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過程，包括以下項目：

（1）輸送系統(tǒng)與導(dǎo)絲的兼容性

（2）輸送系統(tǒng)的推送性

（3）輸送系統(tǒng)到達預(yù)期位置的跟蹤性，如經(jīng)入路部位跟蹤至主動脈竇、通過自體瓣膜的能力

（4）輸送系統(tǒng)及瓣膜的可視性

（5）瓣膜釋放性能，如產(chǎn)品具有回收和重新定位的性能，建議評價在所需位置安全有效釋放和回收的能力、重新定位從而準(zhǔn)確釋放的能力及再釋放時完全釋放瓣膜的能力

（6）人工心臟瓣膜植入后的血流動力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運動情況、冠狀動脈灌注情況等。

（7）輸送系統(tǒng)的回撤性能

（8）瓣膜及輸送系統(tǒng)對周圍組織的損傷

（9）瓣膜血栓形成評估

（10）主要臟器血栓栓塞評估

8.6 慢性實驗

經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜的長期植入研究應(yīng)當(dāng)對人工心臟瓣膜長期植入的風(fēng)險進行評估，可以選取不同實驗用動物和不同植入持續(xù)時間對不同風(fēng)險點進行評估。評價項目可以考慮以下幾個方面：

（1）人工心臟瓣膜植入后的血流動力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運動情況、冠狀動脈灌注情況等。

（2）人工心臟瓣膜植入前后的血液學(xué)檢查，評估器械相關(guān)的溶血、血栓、炎癥和鈣化反應(yīng)。

（3）人工心臟瓣膜功能障礙的評估，如血管翳形成和組織生長等。

（4）人工心臟瓣膜外觀和結(jié)構(gòu)的完整性。

（5）周圍組織病理學(xué)評價。

（6）心臟的病理學(xué)評估。

（7）主要器官功能的評估，如肝臟、腎臟等。

（8）人工心臟瓣膜植入對二尖瓣和左心室性能的影響，觀察人工心臟瓣膜植入導(dǎo)致的二尖瓣返流發(fā)生率，可作為次要評價指標(biāo)”。

（9）實驗動物死亡和病變的分析。

（四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽樣稿內(nèi)容除需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求外，還需符合YY/T 1449.3《心血管植入物人工心臟瓣膜第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》中的相關(guān)規(guī)定。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

（五）質(zhì)量管理體系文件

一般生產(chǎn)信息中需簡述關(guān)鍵部件的生產(chǎn)工藝，如瓣架的加工成型過程，瓣葉的處理過程等。

三、參考文獻

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[22] Guidance for Industry and FDA Staff General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices. [S].2020

附表1

產(chǎn)品性能驗證與產(chǎn)品技術(shù)要求項目

序號

建議的性能研究項目

是否建議納入產(chǎn)品技術(shù)要求

備注

心臟瓣膜

外觀/外表面

是

尺寸

流出端直徑

是

流入端直徑

是

瓣架高度

是

瓣葉到流入端高度

是

瓣架厚度

是

金屬材料

化學(xué)成分

否

顯微結(jié)構(gòu)

否

破裂強度

否

包括裙邊和瓣葉

拉伸強度

否

瓣葉

連接強度

是

包括裙邊與瓣架、瓣葉與瓣架、裙邊與瓣葉

孔隙率（如適用）

否

適用于高分子材料裙邊

滲透量（如適用）

是

適用于高分子材料裙邊

徑向支撐力

是

試驗段落的選擇應(yīng)考慮產(chǎn)品的支撐結(jié)構(gòu)設(shè)計

相變溫度

是

適用于鎳鈦合金瓣架的產(chǎn)品

植入短縮率

是

慢性向外力（如適用）

是

適用于自膨式瓣膜

回縮性能

是

適用于球擴式瓣膜

軸向及徑向載荷抗擠壓性能

是

X射線可探測性

否

抗移位性能

否

MRI兼容性

否

建議1.5T和3T磁場環(huán)境下分別開展驗證，驗證項目包括磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影。建議進行相關(guān)研究并在說明書明確。

流體力學(xué)性能

穩(wěn)態(tài)前向流

是

需對儀器的測量精度進行明確，建議進行測試儀器可重復(fù)性及精度驗證

穩(wěn)態(tài)回流泄漏

是

宜通過瓣周密封與不密封的對比，進行瓣周漏的評估。

脈動流

是

詳見正文相關(guān)內(nèi)容

瓣膜耐久性評估

加速磨損

否

詳見正文相關(guān)內(nèi)容

動態(tài)失效模式

否

實時磨損

否

結(jié)構(gòu)性組件疲勞評估

否

詳見正文相關(guān)內(nèi)容

腐蝕評估

腐蝕敏感性

是

建議在性能研究中評價產(chǎn)品的腐蝕機理（如點狀腐蝕、縫隙腐蝕、電偶腐蝕、微動腐蝕、疲勞腐蝕等）。根據(jù)腐蝕試驗的結(jié)果，可能有必要進行附加測試，如表面特性、鎳離子析出（YY/T 1823）或開路電位的研究。

腐蝕產(chǎn)物（如適用）

否

配套使用器械的兼容性

否

如產(chǎn)品主動脈瓣球囊擴張導(dǎo)管的兼容性等

熱皺縮溫度（如適用）

否

適用于含有生物組織取材的產(chǎn)品

瓣膜化學(xué)性能

重金屬

是

注意單獨制定鎘含量。

還原物質(zhì)

是

若涂層材料導(dǎo)致某項化學(xué)性能結(jié)果異常時，建議對無涂層產(chǎn)品進行測試，確認(rèn)其化學(xué)性能是否可接受，同時結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。若涂層可安全用于人體，且無涂層產(chǎn)品化學(xué)性能結(jié)果正常，可不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定該項化學(xué)性能。對于由動物或組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品至少應(yīng)包括環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子的殘留量要求等

酸堿度

是

蒸發(fā)殘渣

是

紫外吸光度

是

環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）

是

適用于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品或組件

2-氯乙醇（如適用）

否

化學(xué)物質(zhì)殘留

（如適用）

否

詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝及各種加工助劑的使用情況，對殘留單體等有害小分子殘留物的控制情況等。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機溶劑、重金屬、交聯(lián)劑等，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其依據(jù)。

戊二醛殘留量（如適用）

是

適用于戊二醛滅菌的產(chǎn)品

輸送系統(tǒng)

外觀/外表面

是

尺寸

有效長度

是

外徑

是

標(biāo)稱壓力下的球囊長度（如適用）

是

適用于球擴式瓣膜

標(biāo)稱壓力下的球囊直徑（如適用）

是

適用于球擴式瓣膜

導(dǎo)管置入深度標(biāo)記位置（如適用）

否

適用于球擴式瓣膜

導(dǎo)絲交換口位置（如有）

是

球囊輪廓直徑（折疊狀態(tài)）

是

適用于球擴式瓣膜

可視性

否

峰值拉力

導(dǎo)管各段及導(dǎo)管與座連接處的峰值拉力

是

雖然YY0285.1標(biāo)準(zhǔn)中對于0.55mm以下產(chǎn)品未要求，但不意味著性能研究中不評估該風(fēng)險。

尖端抗拉性

否

扭轉(zhuǎn)結(jié)合強度（如適用）

否

適用于可扭轉(zhuǎn)的產(chǎn)品

無泄漏

無漏液（如適用）

是

適用于產(chǎn)品宜考慮液密性的情況

無漏氣（如適用）

是

適用于產(chǎn)品宜考慮氣密性的情況

親水涂層性能

完整性

否

潤滑性

否

牢固性

否

導(dǎo)絲兼容性

是

與導(dǎo)引導(dǎo)管/導(dǎo)引鞘的

兼容性（如適用）

是

適用于需與導(dǎo)引導(dǎo)管/導(dǎo)引鞘兼容的產(chǎn)品

末端頭端

是

球囊疲勞；充起時無泄漏或損壞（如適用）

是

適用于球擴式瓣膜

球囊直徑與充盈壓力的關(guān)系（如適用）

是

適用于球擴式瓣膜

球囊額定爆破壓（如適用）

是

適用于球擴式瓣膜

球囊卸壓時間（如適用）

是

適用于球擴式瓣膜

流量（如適用）

否

座（如適用）

是

適用于有座的產(chǎn)品

水合性

否

建議在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確對產(chǎn)品水合性判定，并在研究資料中予以研究。

止血性

是

耐腐蝕性

是

排空性

是

生理鹽水從管腔中排出空氣的性能

輸送系統(tǒng)化學(xué)性能

重金屬

是

注意單獨制定鎘含量。

還原物質(zhì)

是

酸堿度

是

蒸發(fā)殘渣

是

紫外吸光度

是

環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）

是

適用于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品或組件

2-氯乙醇（如適用）

否

化學(xué)物質(zhì)殘留

（如適用）

否

1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝及各種加工助劑的使用情況，對殘留單體等有害小分子殘留物的控制情況等。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

2. 測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機溶劑、重金屬、交聯(lián)劑等，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其依據(jù)。

瓣膜系統(tǒng)

導(dǎo)管鞘兼容性

是

瓣膜與輸送系統(tǒng)連接強度

否

微粒污染

是

模擬使用

壓握裝載性能

否

壓握裝載性能宜包括壓握直徑、壓握形態(tài)（均勻或非均勻）、不會對器械或輸送系統(tǒng)造成損傷的性能

1. 模擬使用模型的選擇需與產(chǎn)品預(yù)期使用部位相符并提

供依據(jù)，建議選擇最具挑戰(zhàn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計。

2. 對于特定的產(chǎn)品設(shè)計，可制訂相應(yīng)的性能研究項目。

3. 關(guān)注植入到位后對冠脈口的遮擋情況。

抗彎折/抗扭結(jié)

否

推送性

否

追蹤性

否

釋放準(zhǔn)確性

否

釋放時間（如適用）

是

適用于電動輸送系統(tǒng)

釋放扭矩/釋放力

是

扭轉(zhuǎn)力

否

回撤性能

否

重新定位/回收性能（如適用）

是

1．適用于有可回收性能的產(chǎn)品。

2．需要對回收后性能進行研究，包括但不限于支架外徑損失、瓣膜外觀、脈動流測試、抗鈣化等性能。如可證明回收對抗鈣化性能無影響可豁免相關(guān)要評價。

3. 回收時間適用于有可回收性能且電動輸送系統(tǒng)的產(chǎn)品。

與器械重新定位及

回收相關(guān)的所有要求的力（如適用）

是

回收時間（如適用）

是

回收次數(shù)（如適用）

否

植入物血栓形成和溶血潛力評估

數(shù)字粒子圖像測速（DPIV）

否

應(yīng)認(rèn)識到采用單一方法的結(jié)果可能具有不確定性。利用各種互補方法組合的綜合方法可能有助于提供最全面的結(jié)論。宜基于風(fēng)險分析的結(jié)果，確定并合理性說明用于評估血栓形成和潛在溶血的綜合方法和相關(guān)表征技術(shù)。此外，建議進一步結(jié)合生物相容性及臨床數(shù)據(jù)對產(chǎn)品的血栓和溶血風(fēng)險進行綜合評價。

計算流體動力學(xué)（CFD）

否

離體方法（如血液循環(huán)等）

否

化學(xué)性能

重金屬

是

注意單獨制定鎘含量。

還原物質(zhì)

是

酸堿度

是

蒸發(fā)殘渣

是

紫外吸光度

是

環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）

是

適用于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品或組件

2-氯乙醇（如適用）

否

化學(xué)物質(zhì)殘留

（如適用）

否

戊二醛殘留量（如適用）

是

適用于戊二醛滅菌的產(chǎn)品

清洗驗證

否

適用于濕態(tài)儲存產(chǎn)品，宜考慮清洗后的微粒驗證

復(fù)水后性能

否

適用于干燥儲存需復(fù)水后使用的產(chǎn)品，宜考察瓣膜經(jīng)歷臨床標(biāo)準(zhǔn)復(fù)水處理過程后的瓣膜關(guān)鍵物理性及化學(xué)性能驗證

無菌

是

細(xì)菌內(nèi)毒素

是

預(yù)裝裝置（如適用，適用于含有預(yù)裝裝置的產(chǎn)品）

外觀

是

預(yù)裝相關(guān)力值

是

預(yù)裝孔徑

是

指預(yù)裝裝置可實現(xiàn)的壓縮后最小孔徑

重復(fù)使用性能（如適用）

是

適用于可重復(fù)使用的預(yù)裝裝置

環(huán)氧乙烷殘留

是

無菌

是

細(xì)菌內(nèi)毒素

是

來源：中國器審

經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則征求意見（附全文）

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