創(chuàng)新藥研發(fā)是一個(gè)從無(wú)到有，摸索前進(jìn)的過(guò)程，因此創(chuàng)新藥的研發(fā)具有漸進(jìn)性和不確定性，主要包括處方前研究，處方工藝研究，IND申報(bào)，臨床前研究，臨床研究I、II&III期研究以及新藥NDA申報(bào)，上市銷(xiāo)售直至退市。在整個(gè)藥品全生命周期中，藥物面臨著不斷的變更。CDE這兩年也發(fā)布了不少的變更指導(dǎo)原則，如藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。

在2005年AAPS研討會(huì)上，F(xiàn)DA的Ajaz Hussain指出，典型的藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期將包括從FIH到商業(yè)制造的3-6次處方變更。這些變化的例子有：從膠囊轉(zhuǎn)換為片劑，從濕法制粒轉(zhuǎn)換為直接壓片，改變生產(chǎn)地點(diǎn)，以及API多晶型的轉(zhuǎn)變等。其中許多變更可能引發(fā)生物等效性(BE)研究。對(duì)于每項(xiàng)BE研究，程序上都會(huì)增加研究時(shí)間，并且存在失敗的風(fēng)險(xiǎn)。即使兩個(gè)處方是等效的，基于統(tǒng)計(jì)概率和個(gè)人間的可變性，總是存在失敗的風(fēng)險(xiǎn)。BE研究失敗是開(kāi)發(fā)新藥產(chǎn)品的主要障礙。將這種風(fēng)險(xiǎn)降至最低的最佳方法是在臨床階段之間不進(jìn)行BE橋接研究。這可以通過(guò)將FIH處方商業(yè)化來(lái)實(shí)現(xiàn)，F(xiàn)IH處方成功地?cái)U(kuò)大了商業(yè)化規(guī)模。從國(guó)內(nèi)的新藥(metoo)研發(fā)策略上，新藥在IND申報(bào)之時(shí)，即提供接近商業(yè)化處方工藝，可以避免一些不必要的變更，加快新藥推進(jìn)臨床研究，盡快上市。

來(lái)源于參考文獻(xiàn)1

理想上是從一而終，現(xiàn)實(shí)仍然具有挑戰(zhàn)，包括早期API的可及性，API開(kāi)發(fā)工藝的不確定性以及API物理性質(zhì)的不斷轉(zhuǎn)變性等。每個(gè)候選藥物都是獨(dú)一無(wú)二的，但是，其固態(tài)形式確實(shí)多種多樣的，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中選擇策略會(huì)有所不同。表1概述了在不同的開(kāi)發(fā)階段，如何進(jìn)行API固態(tài)研究以實(shí)現(xiàn)特定的開(kāi)發(fā)目標(biāo)。在早期階段，重點(diǎn)是確定合適的晶型以支持API的分離和純化，并為臨床前和臨床研究提供具有足夠溶解度和穩(wěn)定性的原料藥。隨著開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，在后期階段會(huì)進(jìn)行額外的研究，以評(píng)估和消除API和制劑生產(chǎn)過(guò)程中的固態(tài)形式風(fēng)險(xiǎn)，以增加對(duì)固態(tài)形式的了解，并通過(guò)為新適應(yīng)癥和處方選擇最佳固態(tài)形式。下文我們談?wù)劰虘B(tài)形式轉(zhuǎn)變的幾種情形：

循序漸進(jìn)固態(tài)形式轉(zhuǎn)變

對(duì)于新藥開(kāi)發(fā)，首選熱力學(xué)穩(wěn)定型晶型作為優(yōu)勢(shì)晶型進(jìn)行開(kāi)發(fā)，以避免整個(gè)藥物生命周期的變更。但是，實(shí)踐開(kāi)發(fā)過(guò)程中也要兼顧項(xiàng)目的進(jìn)度以及不同研究階段所要達(dá)到的目標(biāo)，在早期開(kāi)發(fā)不太可能進(jìn)行全面的固態(tài)形式篩選，而且可能不同階段可能采用迥異的固態(tài)形式。

舉例：Ledipasvir(GS5885)是一種HCVNS5Apolymerase抑制劑，用于治療丙型肝炎病毒感染。吉利德的Harvoni于2014年10月10日獲批上市,是固定劑量的sofosbuvir(索氟布韋)和蛋白酶NS5A抑制劑ledipasvir(雷迪帕韋)的復(fù)方組合。其中，雷迪帕維分子量為889.00，在3.0-7.5的pH范圍內(nèi)幾乎不溶（<0.1mg/mL），并且在pH2.3以下（1.1mg/mL）微溶，屬于BCSⅡ藥物。

圖1 Ledipasvir結(jié)構(gòu)式 （來(lái)源于參考文獻(xiàn)2）

如表2所示，雷迪帕韋Ledipasvir在不同臨床研究階段所選擇的晶型及依據(jù)。雷迪帕韋具有溶劑化物在內(nèi)的18種晶型，上市產(chǎn)品為單丙酮溶劑化物晶型，因其API在制備出儲(chǔ)存中具有良好的穩(wěn)定性且在噴霧干燥制備固體分散體時(shí)可以清除丙酮，避免了溶劑殘留。Ledipasvir:共聚維酮固體分散物(1:1)是通過(guò)在乙醇中溶解ledipasvir和共聚維酮，然后將混合物噴霧干燥而制成的。將sofosbuvir粉末混合物與ledipasvir粉末混合物壓成雙層片芯。具體篩選過(guò)程可以細(xì)細(xì)研究申請(qǐng)專(zhuān)利：兩個(gè)抗病毒化合物的聯(lián)用制劑以及國(guó)內(nèi)仿制藥研究過(guò)程如：復(fù)方雷迪帕韋／索氣布韋片的處方和制備工藝研究。

來(lái)源于參考文獻(xiàn)3

雷迪帕韋并未查到單藥申報(bào)的內(nèi)容，其固態(tài)形式從首次人體試驗(yàn)直到申報(bào)臨床，隨著研究的深入，根據(jù)藥物的理化性質(zhì)特點(diǎn)（溶解性，穩(wěn)定性及可生產(chǎn)性等因素）以及研究需要，不斷的變化著固態(tài)形式，不斷進(jìn)行著B(niǎo)E的研究，最終產(chǎn)品也完成了上市。由于這種抗丙肝病毒“雞尾酒”復(fù)方制劑是吉利德公司在研制索磷布韋后，推出的治療慢性丙肝病毒感染的第二代產(chǎn)品，因此也被人們俗稱(chēng)為“吉二代”。

創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中原料藥固態(tài)形式變更的主要原因?yàn)?①可重復(fù)生產(chǎn)性難以為繼。②長(zhǎng)期放置過(guò)程中，穩(wěn)定性不佳。③所制備的制劑質(zhì)量不佳，如生物利用度問(wèn)題。新藥研發(fā)過(guò)程中，晶型變更主要在化合物進(jìn)入到后和一旦順利完成臨床Ⅱ期。進(jìn)入臨床Ⅰ期后，一來(lái)評(píng)估臨床Ⅰ期所用的晶型能否滿(mǎn)足臨床后期及上市后的需求，二來(lái)考慮專(zhuān)利布局。臨床Ⅱ期完成后進(jìn)行最后一次晶型篩選，不僅評(píng)估原有晶型的優(yōu)劣，還盡可能地發(fā)現(xiàn)該化合物所有可能存在的晶型，并展開(kāi)相應(yīng)的專(zhuān)利保護(hù)。

主動(dòng)固態(tài)形式轉(zhuǎn)變

主動(dòng)固態(tài)形式轉(zhuǎn)變，實(shí)為藥品生命周期的延長(zhǎng)為目的。一種情況，某產(chǎn)品以一晶型進(jìn)行上市申請(qǐng)，此種晶型帶來(lái)了不好的生產(chǎn)體驗(yàn)，如粘沖，可是在后續(xù)的固態(tài)形式研究中，發(fā)現(xiàn)更為穩(wěn)定的晶型或者改變/改善了API的不良的理化性質(zhì)，且具有一定技術(shù)壁壘，不妨申報(bào)最新的晶型，以延長(zhǎng)專(zhuān)利期。英國(guó)葛蘭素公司研發(fā)的抗?jié)兯幚啄崽娑。?I 型專(zhuān)利過(guò)期后又發(fā)現(xiàn)晶 II 型，并以晶 II 型作為藥用晶型，通過(guò)申請(qǐng)新晶 II 型的專(zhuān)利保護(hù)，有效延長(zhǎng)了藥物的專(zhuān)利效期，為制藥企業(yè)帶來(lái)豐厚利潤(rùn)。

還有一種情況，一開(kāi)始選擇晶體藥物進(jìn)行臨床研究中，發(fā)現(xiàn)藥物的體內(nèi)生物利用度不足，進(jìn)而轉(zhuǎn)變至開(kāi)發(fā)成無(wú)定形固態(tài)分散體，以提高藥物的體內(nèi)吸收，不至于因?yàn)榛钚苑肿虞^高的脂溶性而錯(cuò)失上市的機(jī)會(huì)。

被動(dòng)固態(tài)形式轉(zhuǎn)變

固態(tài)形式的不同可能會(huì)影響藥物的理化性質(zhì)，包括溶解度，溶出，生物利用度等。一個(gè)最不想發(fā)生的情況就是一個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)上市，然后固態(tài)形式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。一個(gè)比較知名的案例就是利托那韋。在文章“新藥開(kāi)發(fā)之實(shí)例跟蹤晶型轉(zhuǎn)變之一波三折”已經(jīng)詳細(xì)介紹了個(gè)中緣由，在此不再絮叨。

在制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中，依然需要嚴(yán)格的進(jìn)行藥物晶型的監(jiān)控，確定藥物制劑中藥物所屬晶型是否會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變，倘若發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變是否會(huì)對(duì)藥物制劑產(chǎn)生影響，如溶出，生物利用度等，進(jìn)而對(duì)于最終上市產(chǎn)品晶型制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

小結(jié)：

新藥開(kāi)發(fā)以穩(wěn)定固態(tài)形式開(kāi)發(fā)依舊是第一選擇目標(biāo)，但是，不同的項(xiàng)目也是具有其獨(dú)有的特色，如何在不變中以應(yīng)付萬(wàn)變，才是我們解決問(wèn)題的真章。循序漸進(jìn)的固態(tài)形式轉(zhuǎn)變，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，即使臨床伊始未采用所謂的優(yōu)勢(shì)晶型，臨床開(kāi)發(fā)期間采用不同的固態(tài)形式，上市之前終得最佳；主動(dòng)固態(tài)形式轉(zhuǎn)變，從多晶型角度抑或通過(guò)無(wú)定形固態(tài)分散體形式，給予產(chǎn)品以新的生命力，延長(zhǎng)藥品全生命周期；被動(dòng)固態(tài)形式轉(zhuǎn)變，令人誠(chéng)惶誠(chéng)恐，是新藥開(kāi)發(fā)最不想發(fā)生的事之一，如果發(fā)生了，也應(yīng)從機(jī)理上，從根本上，進(jìn)行痛徹的分析，以思控制之道。

一個(gè)藥物往往可以具有多種固態(tài)形式（多晶型，鹽型，共晶及無(wú)定形），同一固態(tài)形式下又存在穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型，即使同一API制備的無(wú)定形形式也可能具有不同的形式，這種現(xiàn)象稱(chēng)為無(wú)定形的多態(tài)性。當(dāng)然，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，只有有效且相對(duì)穩(wěn)定可接受的晶型能夠作為藥物被開(kāi)發(fā)。不同的固態(tài)形式/晶型由于分子排列方式不同，導(dǎo)致晶體內(nèi)部分子間的作用力以及表面性質(zhì)產(chǎn)生差異，從而引起各種理化性質(zhì)，如溶解度、熔點(diǎn)、密度、硬度等的變化，并引起藥物的溶出速率、穩(wěn)定性等的質(zhì)量差異和產(chǎn)品的流動(dòng)性、可壓縮性、凝聚性能等加工性能的差異，進(jìn)而影響藥物的生物利用度和療效。即使一個(gè)藥物分子具有良好的安全性，有效性，倘若固態(tài)形式選擇不合適，依舊具有失敗的風(fēng)險(xiǎn)，希望此文可以引起大家關(guān)注，而藥物開(kāi)發(fā)中的晶型問(wèn)題可以引起大家的重視。若有不妥之處，還請(qǐng)指教！

參考文獻(xiàn)：

1. Drug Development& Delivery 2018

2. FDA EMA

3. 晶型藥物研發(fā)理論與應(yīng)用

4. 一文詳談|丙肝DAA藥物索磷布韋：從基礎(chǔ)到應(yīng)用

5.兩個(gè)抗病毒化合物的聯(lián)用制劑

6. 我國(guó)化學(xué)藥物晶型研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

7. 創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中藥學(xué)變更的相關(guān)考慮