摘要 目的：為我國透皮貼劑的研發提供參考。方法：通過查閱美國和歐盟藥監機構官網，就歐美關于透皮貼劑臨床研究的要求及已上市透皮貼劑產品案例進行討論和分析。結果與結論：結合歐美經驗及我國法規現狀，對我國透皮貼劑創新藥、改良型透皮貼劑和透皮貼劑仿制藥的臨床研究要求分別提出了相應的思考建議：透皮貼劑創新藥需開展充分的體內外研究以揭示其安全性和有效性；改良型透皮貼劑應與對照藥開展橋接試驗，并側重于揭示經皮給藥的臨床特點和特有的不良反應；透皮貼劑仿制藥可開展生物等效性試驗、黏附性、皮膚刺激性和致敏性研究。 

透皮貼劑是一種運用經皮給藥系統（Transdermal Delivery System，TDS）或經皮治療系統（Transdermal Therapeutic System，TTS）釋放藥物，從而產生治療作用的制劑。我國國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for DrugEvaluation，CDE）于2020年12月23日頒布的《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》[1]，以及《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020年版四部貼劑通則[2]將透皮貼劑定義為用于完整皮膚表面并且能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環系統起全身作用的貼劑。透皮貼劑使藥物以恒定或接近恒定速度通過皮膚（表皮、真皮和皮下組織）進入人體血液循環，可避免肝臟首過效應及在胃腸道的降解。透皮貼劑的特點：可保持血藥濃度穩定在有效的治療濃度內，避免口服等給藥引起血藥濃度的峰谷現象，降低了毒副作用；使用方便，能夠克服口服給藥時兒童不愿吃藥、老人吞咽能力差的弊端；在用藥過程中出現問題可隨時停藥，使用靈活；盡管有如此多的優點，但是由于皮膚是限制體外物質吸收進入體內的生理屏障，且大多數藥物透過該屏障的速度都很慢，所以，透皮貼劑通常需要給藥幾小時才能起效，還有一些藥物不能達到有效治療濃度，且部分對皮膚有刺激性和致敏性的藥物不宜被設計成透皮貼劑。

在新藥開發的過程中，臨床試驗耗資和耗時基本均占整個周期的60%~80%。目前，我國透皮貼劑的發展還不成熟，其臨床研究相關的具體技術要求尚不完善，僅有2022年1月7日CDE發布的《改良型新藥調釋制劑臨床藥代動力學研究技術指導原則》。因此，節約研發成本、加快我國透皮貼劑的上市進程，科學、合理地設計透皮貼劑的臨床研究將是趨勢。本文就歐美關于透皮貼劑的臨床研究的要求及實踐進行綜述，并結合案例進行討論和分析。

1、透皮貼劑創新藥

對于新分子實體來說，美國505（b）（1）和歐盟Full Application申報路徑往往要求申請人提交完整的臨床研究數據[3-4]。通常，申請人需在少量的健康志愿者身上開展Ⅰ期研究以獲得藥物的基本安全性數據，隨后在小部分受試者身上開展Ⅱ期研究以進一步獲得安全性、對目標適應癥的有效性數據，而Ⅲ期研究則重點考察藥物的安全性和有效性。歐盟《調釋制劑的藥代動力學和臨床研究評價》（Guideline on Pharmaco Kinetic and ClinicalEvaluation of Modified Release Dosage Forms）要求當一種新分子實體被開發成透皮貼劑時應開展體內和體外研究，藥代動力學應包括單劑量和多劑量，同時考察劑量比例。此外，還應考察貼片的皮膚刺激性、致敏性、光毒性及黏附性。評估黏附性時還應考慮外部因素的影響（如外熱或防曬霜），若產品的預期患者中存在老年人，應在皮膚狀況與預期患者相似的受試者中進行以上皮膚測試[5]。

以歐美批準的羅替高汀貼片為例（商品名：Neupro），其臨床研究主要包括了健康受試者和患者的藥物代謝動力學（Pharmacokinetic，PK）和藥效學（Pharmacodynamic，PD）研究，例如代謝研究、物料平衡、內在因素、外在因素、耐受性、生物等效性研究等，并考察了長期安全性。在有效性和安全性方面，關鍵的Ⅲ期研究SP512、SP513及SP650均與SP506顯示出了相似的療效結果，且貼敷部位對臨床療效沒有影響。但整個臨床研究期間沒有考察光毒性和外熱的影響。

透皮貼劑創新藥臨床試驗的關鍵在于證明藥物的安全性和有效性，臨床藥理學研究階段應開展充分的單次和多次給藥的PD、PK和藥物相互作用研究。PK方面可考察產品的PK特性、吸收、代謝與排泄、年齡、性別、人種及特殊人群的PK差異、劑量比例以及不同貼敷部位的生物利用度，以及相關的體外研究，例如酶和受體的作用。PD方面可考察人體對新藥的耐受劑量、不良反應、劑量-效應關系以及貼片的黏附性、刺激性和致敏性，Ⅱ期研究應考察劑量范圍、為Ⅲ期臨床提供合適的給藥方案并評估患者短期內的不良反應，初步考察有效性和安全性。Ⅲ期研究可開展安慰劑或活性對照試驗確證產品的安全性及有效性，并評估長期安全性，見表1。

2、改良型透皮貼劑

與創新藥不同的是，改良型透皮貼劑是在已上市的其他劑型制劑的基礎上進行改良，其安全性和有效性已經得到了一定的確證，臨床研究往往可以進行一定的簡化，美國505（b）（2）、505（b）（1）和歐盟Hybrid Application途徑都允許此類產品在申報時依賴已獲批的口服或注射制劑的結論，提交原研的數據或相關的文獻作為支持材料[3]。調釋制劑的釋藥速率和/或給藥途徑與速釋制劑不同，通常應與經批準的速釋制劑進行充分的比較研究，評估調釋制劑的暴露量、療效和不良反應；可開展適當的單劑量、多劑量藥代動力學、藥效學和臨床療效/安全性研究。若調釋制劑與對照藥的活性物質或代謝物的全身暴露量相當，則不需要進行毒理學、藥理學或確定藥物內在特性的臨床試驗；如果有效性和安全性密切相關，則需要進行等效性研究。如果預計不同處方沒有安全性的差異，僅考察療效是可以接受的，非劣效性的證明可能就足夠了。改良型透皮貼劑還應考察貼敷部位的安全性和耐受性，以及貼片的殘留量[5]，特以案例形式列舉此類透皮貼劑在不同情況下所開展的臨床研究。

案例一：通過美國505（b）（2）和歐盟Hybrid Applications途徑獲批上市的格拉司瓊透皮貼片（商品名：Sancuso），適應癥為化療所致的惡心和嘔吐（Chemotherapy-induced Nausea andVomiting，CINV），對照藥為格拉司瓊口服片和注射液（商品名：Kyrtil）。通過單次、多次給藥研究表明，貼片與口服片和注射液的系統暴露量相當。隨后考察了貼片的PK特性、劑量-效應關系、對QT周期的影響，以及貼敷部位、外熱、年齡、體重及人種差異對貼片PK的影響，并考察了貼片的殘留量、黏附性、刺激性和致敏性。而對代謝物的探索性研究沒有進行詳細的報道，但開展了一項非劣效的Ⅲ期研究，見表2。

案例二：利斯的明透皮貼劑（商品名：Exelon）通過美國505（b）（1）途徑獲批上市，對照藥為酒石酸利斯的明口服膠囊和溶液（商品名：Exelon），用于治療輕度、中度和重度阿爾茨海默氏癡呆癥（Alzheimer Disease，AD）及輕度至中度帕金森病癡呆。由于單次、多次給藥研究結果顯示貼片的系統暴露量高于口服膠囊和溶液，無法使用口服制劑的安全性和有效性數據支持。因此開展了對比不同處方的PK后篩選處方、劑量比例、劑量-效應關系、代謝物對乙酰膽堿脂酶的抑制作用、人種差異、貼敷部位的生物利用度以及貼片的殘留量、光毒性、黏附性和刺激性等臨床藥理學研究，并考察不同規格貼片療效和安全性的Ⅲ期研究，見表3。

改良型透皮貼劑的臨床研究的關鍵在于與對照藥進行單次、多次給藥的生物等效性研究，若二者生物等效，可開展主動對照的Ⅲ期非劣效試驗；若不等效，則可能需要開展更多的Ⅱ期和Ⅲ期研究，例如安慰劑和主動對照的等效試驗，以及長期安全性研究。此外，可開展適當的藥代或藥效學研究，例如考察酶的作用、PK特性、劑量-效應關系、黏附性和殘留量，并考察年齡、性別、人種及貼敷部位等對產品PK的影響，當有不同劑量時還應評估劑量比例。

3、透皮貼劑仿制藥

FDA要求通過美國505（j）途徑申報的透皮貼劑仿制藥需證明其活性成分、劑型、規格及給藥途徑等方面與已批準參比制劑等同，并開展生物等效性（Bioequivalency，BE）研究，仿制藥與參比制劑需達到生物等效[12]。FDA頒布了透皮貼劑的特定產品的仿制藥研究指南（Product-Specific Guidancesfor Generic Drug Development）以指導透皮貼劑仿制藥的開發（舉例見表4）[13]。FDA對于透皮貼劑仿制藥的臨床研究要求主要包括：（1）單次、兩序列、兩周期、雙交叉的BE試驗。（2）一項單次、雙序列、兩周期、雙交叉的黏附性試驗。（3）隨機、評估者盲法、受試者個體內重復的皮膚刺激性和致敏性試驗。

歐盟2001/83/EC法令Article 10(1)條款要求仿制藥與參比制劑在活性成分、用法用量和劑型上一致且生物等效。歐盟對透皮貼劑仿制藥的臨床研究要求[12]包括：（1）開展單次和多次給藥的BE試驗，若單次給藥最大規格的受試制劑的結果表明，受試制劑和參比制劑AUC（0-∞）的幾何均值的比的90%置信區間范圍落在AUC（0-τ）的幾何均值的比的90%置信區間范圍內，則不必開展多次給藥研究；（2）開展多次、安慰劑對照、平行、三周期研究評估皮膚刺激性和致敏性；（3）在BE試驗期間評估黏附性，也可以開展額外的試驗；（4）考察潛在光毒性。若所有規格處方組成和比例一致，則僅需考察最大規格。一般建議受試者為健康受試者，若出于安全性的考慮也可以使用患者作為受試者。

德國LuyePharma AG 生產的利斯的明透皮貼劑仿制藥以《國家藥監局關于發布仿制藥參比制劑目錄（第二十二批）的通告》（2019年第56號）公布的原研產品為參比制劑，在我國完成的BE研究結果顯示，該產品與原研Exelon生物等效，且黏附性和皮膚刺激性與原研相似，安全性和耐受性良好，證實該產品質量和療效與原研一致。且該仿制藥按照《總局關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）化學藥品新注冊分類5.2及質量和療效一致性評價要求進行審評獲批。可見透皮貼劑仿制藥的臨床研究主要在于開展BE試驗，并考察貼片的皮膚刺激性、致敏性，以及黏附性。

4、結語

目前，我國透皮貼劑創新藥的臨床開發可主要參考《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》[17]、《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則》[18]、《創新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》[19]等，但指南中尚缺乏對透皮貼劑創新藥的具體要求；改良型透皮貼劑臨床開發的相關指南主要有《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》[20]和《改良型新藥調釋制劑臨床藥代動力學研究技術指導原則》[21]，但僅是針對改良型透皮貼劑的PK研究作出了指導；而對于透皮貼劑仿制藥來說，我國缺少特定品種的研究指南，僅有《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》[22]和《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》[23]等指導原則。

我國法規對于透皮貼劑臨床開發的要求亟待完善。對于現行法規中未能涉及的部分，申請人也可參考歐美透皮貼劑相關指南進行產品開發，并與我國藥審中心審評團隊開展積極的溝通交流，以獲取臨床試驗方案的指導意見[24]。綜上，對于透皮貼劑的臨床開發提出以下思考建議：①透皮貼劑創新藥需開展充分的體內外研究以揭示藥物的安全性和有效性。②改良型透皮貼劑應與對照藥開展橋接試驗，并側重于揭示經皮給藥的臨床特點以及不良反應。③透皮貼劑仿制藥可根據具體品種特點，有選擇地開展BE試驗、黏附性、皮膚刺激性和致敏性研究，用以證明與參比制劑的質量和療效一致性。

透皮貼劑逐漸成為制藥企業開發的熱門劑型，發展前景廣闊，其獨特的給藥途徑及臨床優勢，也給患者帶來了新的用藥選擇。本文就歐美關于透皮貼劑的臨床研究的要求及實踐進行了綜述，期望為該類產品的開發提供參考。