前言

 

隨著近些年我國生物醫(yī)藥行業(yè)的改革不斷展開，藥學(xué)開發(fā)與國際接軌已成大勢所趨。對于藥物固體形態(tài)研究，中、美、歐各國及ICH方面均有指導(dǎo)原則。在“立足國內(nèi)，放眼世界”的新一輪藥物研發(fā)浪潮中，如何在國際申報的相關(guān)要求下，有的放矢地進(jìn)行晶型研究顯得尤為重要。我們特邀制藥行業(yè)專家，結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求梳理藥物晶型的研究流程，作為行業(yè)同仁的工作參考。

 

近年來，藥物晶型受到的關(guān)注越來越多，這一方面是由于晶型本身自帶專利屬性，具有排他性，可通過專利確權(quán)進(jìn)行破防，仿創(chuàng)皆有可為；另一方面，晶型作為一項重要的質(zhì)量屬性，承載了多種理化性質(zhì)（溶解度、穩(wěn)定性、粒度粒形等），對藥品的安全、有效和質(zhì)量可控影響甚巨，故而需要加以控制。當(dāng)下，對于晶型的專利屬性，業(yè)內(nèi)同仁通過晶型篩選和結(jié)晶工藝的研究，破防有道，各顯神通，各國專利局及專利鏈接制度對晶型專利的要求不盡相同；而對于晶型的質(zhì)量屬性，各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對晶型質(zhì)量的研究程度及控制要求基本趨向一致。

 

本文梳理了國內(nèi)外的晶型研究相關(guān)指導(dǎo)原則，并就其主要的異同點(diǎn)進(jìn)行簡要的對比分析與解讀。

 

一、國內(nèi)外晶型研究相關(guān)指導(dǎo)原則概覽

 

1國內(nèi)對藥物晶型的相關(guān)規(guī)定

 

中國藥典 （2015年版）	《9015 藥品晶型研究 及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》
中國藥典 （2020年版）	《9015 藥品晶型研究 及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》
國家藥審中心 （2022年）	《化學(xué)仿制藥晶型研究 技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

國內(nèi)與晶型研究直接相關(guān)的指導(dǎo)原則最早見于2015年版的《中國藥典》<9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則>，該指導(dǎo)原則涵蓋晶型的基本概念、制備方法、穩(wěn)定性及評價方法，重點(diǎn)著力于晶型質(zhì)量的控制方法，包括原料藥以及制劑晶型的定性和定量方法。

在2020年版的《中國藥典》中，該指導(dǎo)原則又新增了關(guān)于共晶的闡述及其鑒別方法。

 

而國家藥審中心2022年1月4日發(fā)布的《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了仿制藥晶型研究的總體思路和研究方向，并主要以晶型對生物利用度的潛在影響來建構(gòu)了晶型控制決策樹。關(guān)于該指導(dǎo)原則的解讀可參考晶研談第7期，也是筆者的文章《仿制藥晶型研究到底怎么做？CDE指導(dǎo)原則定基調(diào)》。

 

2國外對藥物晶型的相關(guān)規(guī)定

 

ICH（1999年）

《Specifications: Test Procedures And Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products: Chemical Substances Q6A》

FDA（2007年）

《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》

EP（2008年）

《Polymorphism》

EMA（2015年）

《Reflection paper on the use of cocrystals  of active substances in medicinal products》

FDA（2018年）

《Regulatory Classification of Pharmaceutical  Co-crystals Guidance for Industry》

WHO（2018年）

《Polymorphism Draft chapter for  The International Pharmacopoeia》

 

國外與晶型研究直接相關(guān)的指導(dǎo)原則最早見于1999年ICH Q6A中，該指導(dǎo)原則通過決策樹4明確了新原料藥和新制劑的晶型控制策略。

 

2007年FDA首次對仿制藥的晶型研究總體思路和控制策略進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述。2008年歐洲藥典在《5.9 Polymorphism》中對晶型的概念、分類、穩(wěn)定性、制備方法和表征方法做了簡單的介紹。

2015年和2018年EMA及FDA相繼對藥物共晶的應(yīng)用及注冊分類發(fā)布了指導(dǎo)原則。

 

此外，2018年WHO也結(jié)合各國的晶型研究相關(guān)指導(dǎo)原則對多晶型作了更詳細(xì)的闡述。

 

總的來說，國內(nèi)外晶型研究相關(guān)指導(dǎo)原則對于晶型的概念、穩(wěn)定性、制備方法、表征方法以及決策樹基本趨同。我國相對于其他國家在晶型控制方法上發(fā)布了專門的指導(dǎo)原則（《藥品晶型研究及質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》），而美國及歐洲對藥物共晶給出了相關(guān)指導(dǎo)原則，下面筆者將從晶型控制決策樹和共晶兩方面對相關(guān)指導(dǎo)原則的異同點(diǎn)進(jìn)行簡要的的對比分析。

 

二、關(guān)于晶型控制決策樹

 

晶型控制決策樹主要用于指導(dǎo)原料藥和制劑中晶型檢查項的制定，是晶型研究指導(dǎo)原則的核心內(nèi)容，也是保證藥物安全有效、質(zhì)量可控的重要保障，更是業(yè)界同仁關(guān)注的焦點(diǎn)。下圖分別為摘錄的中國、美國和ICH的晶型控制決策樹。

 

1圖1晶型控制決策樹（中國）

 

 

決策樹1 制定晶型檢查項的必要性

 

 

決策樹2 原料藥晶型檢查項的制定

 

 

決策樹3 制劑晶型檢查項的制定

*摘錄自《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

 

2圖2晶型控制決策樹（美國）

 

 

*摘錄自《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》

 

3圖3晶型控制決策樹（ICH）

 

 

*摘錄自《Specifications: Test Procedures And Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products: Chemical Substances Q6A》

 

將上圖1-3對比后不難發(fā)現(xiàn)，中國和美國的晶型控制決策樹幾乎是完全一致的，主要表現(xiàn)為以下幾個方面。

 

1適用的藥品注冊分類一致：均適用于化學(xué)仿制藥。

 

2適用的藥品劑型一致：均適用于口服固體制劑或混懸劑。

 

3晶型質(zhì)量控制的出發(fā)點(diǎn)一致：均是從晶型對生物等效性/生物利用度/溶解度的影響出發(fā)，逐步構(gòu)建原料藥和制劑的晶型控制策略。

 

然而，中美的晶型控制決策樹與ICH卻有一定的差別，主要異同點(diǎn)如下：

 

1適用的藥品注冊分類不一致：中美的晶型控制決策樹適用于化學(xué)仿制藥，而ICH的決策樹適用于創(chuàng)新藥。

 

2適用的藥品劑型一致：均適用于口服固體制劑或混懸劑。

 

3晶型質(zhì)量控制的出發(fā)點(diǎn)基本一致：中美的晶型控制決策樹以仿制藥的生物等效性為主要出發(fā)點(diǎn)，ICH的晶型控制決策樹以創(chuàng)新藥的安全有效及性能為主要出發(fā)點(diǎn)。

 

整體來看:

 

無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，中國、美國以及ICH晶型控制決策樹的總體框架與核心思想基本都是一致的，均是以保證制劑產(chǎn)品安全有效和質(zhì)量可控為制定晶型控制策略的總體出發(fā)點(diǎn)。然而，除了滿足藥品質(zhì)量控制的要求以外，筆者還建議，對于開發(fā)非原研晶型的仿制藥申請人來說，即使非原研晶型與專利晶型的質(zhì)量性能差異甚微，但是出于對專利侵權(quán)風(fēng)險的考慮也需要制定適當(dāng)?shù)木蜋z查項。

 

三、關(guān)于共晶

 

共晶作為一種特殊的固體形態(tài)也有其特殊的應(yīng)用價值。首先，它極大地拓寬了固態(tài)化學(xué)研究的邊界，提高了難溶且無成鹽位點(diǎn)新分子實(shí)體的成藥可行性；其次，它給改良型創(chuàng)新帶來了更多的可能性，通過共晶配體的科學(xué)設(shè)計，可實(shí)現(xiàn)化合物多種理化性質(zhì)的調(diào)控，可用于提高生物利用度，也可用于改善藥物穩(wěn)定性，甚至達(dá)成溶解度和穩(wěn)定性等多種優(yōu)勢兼?zhèn)涞哪康?；最后，在保證生物等效的前提下，共晶也為仿制藥打開了突破專利晶型的空間，既有利于固態(tài)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步，也有利于形成制藥行業(yè)仿創(chuàng)并舉的良性競爭格局?；诖?，美國和歐洲均發(fā)布了相應(yīng)的共晶指導(dǎo)原則，下面筆者對其進(jìn)行簡單的對比分析。

 

1 FDA：《Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-crystals Guidance for Industry》

 

1共晶藥品的注冊分類

 

 

FDA對共晶藥品的注冊分類持開放態(tài)度，共晶可應(yīng)用于創(chuàng)新藥或者仿制藥，但是均需要提供與監(jiān)管分類相匹配的數(shù)據(jù)。

 

2開發(fā)共晶需要提供的數(shù)據(jù)

 

 

無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，若聲明為共晶藥物，需提供三個證據(jù)：

 

1共晶配體進(jìn)入晶格

 

2API與配體的結(jié)合非離子鍵作用力，可通過pKa或其他光譜學(xué)的方法確證

 

3

共晶中的API在到達(dá)藥理活性部位前從共晶中充分解離

 

3共晶與鹽、溶劑合物、多晶型的區(qū)別

 

 

首先，共晶與鹽不同，因為共晶的結(jié)合形式是非離子鍵作用力；其次，共晶也與溶劑合物和多晶型不完全相同，因為共晶配體一般是非揮發(fā)性的；最后，共晶不是一種新的API，可將共晶當(dāng)做API的一種特殊的多晶型，類似于溶劑合物（因為結(jié)合形式都是弱鍵）。

 

2 EMA：《Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products》

 

1共晶藥品的注冊分類

 

 

歐洲藥監(jiān)局并未明確提出共晶藥品是作為創(chuàng)新藥還是仿制藥進(jìn)行監(jiān)管，而是從共晶對藥物的安全性和有效性是否產(chǎn)生影響來判斷其是否為新的活性物質(zhì)，進(jìn)而確定其注冊分類的歸屬。如果共晶對藥物的安全性和有效性影響甚微，則可將其按照仿制藥進(jìn)行監(jiān)管。

 

2共晶與鹽、溶劑合物、多晶型的區(qū)別

 

 

歐洲藥監(jiān)局認(rèn)為，共晶與鹽雖然結(jié)合形式不一樣，但在有些情況下也不能完全區(qū)分開（如兩性化合物和多組分鹽的共晶），而應(yīng)該關(guān)注固體形態(tài)是否能滿足特定的用途；共晶與溶劑合物也不必完全按照配體的揮發(fā)性進(jìn)行明確的區(qū)分，而只是將溶劑合物這一普遍概念保留，但是應(yīng)將其視為共晶的一部分（或者亞群）；無論是鹽、共晶、水合物、溶劑合物，均有可能存在多晶型現(xiàn)象。

 

3共晶配體的適用性

 

 

共晶與鹽不同，可用于成鹽的反離子種類相對較少，而可用于形成共晶的配體卻非常多，如常用的輔料和食品添加劑（琥珀酸、糖精、咖啡因）。因此，共晶配體的安全性和質(zhì)量必須是藥學(xué)上可接受的，如果之前未在制劑產(chǎn)品中使用過則應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行證明。

 

對比美國與歐洲的共晶指導(dǎo)原則可發(fā)現(xiàn)，其對共晶的定義基本趨同，但是對于其監(jiān)管分類卻有一定的區(qū)別。

 

四、結(jié)語

 

筆者以為，國內(nèi)外的晶型研究相關(guān)指導(dǎo)原則，其核心思想是大同小異的，均是以實(shí)現(xiàn)藥品的安全有效和質(zhì)量可控為總目標(biāo)。而對于企業(yè)來說，晶型質(zhì)量研究到底怎么做，做到什么程度，主要取決于晶型對生物利用度的影響程度，同時應(yīng)適當(dāng)關(guān)注晶型穩(wěn)定性及其在制劑工藝過程中的變化規(guī)律，按照決策樹的流程，該總結(jié)的總結(jié)，該研究的研究，該控制的控制，不缺項留白，也不求全責(zé)備，相信都能交出一份滿意的答卷。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1、中國藥典，《9015 藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》

2、CDE，《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

3、ICH，《Specifications: Test Procedures And Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products: Chemical Substances Q6A》

4、WHO，《Polymorphism Draft chapter for The International Pharmacopoeia》

5、EP，《Polymorphism》

6、EMA，《Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products》

7、FDA，《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》

8、FDA，《Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-crystals Guidance for Industry》