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嘉峪檢測網 2022-03-24 04:46
本文就開發片劑為例，撰寫了片劑研發中文獻查詢、方法模式、質量研究的內容及模板，同時包含藥學研究的工作計劃，供大家相互學習探討。
一、文獻查詢
1、文獻查詢內容
1.1、國內外標準信息
1.2、質量研究文獻及專利
1.3、藥品體外溶出信息庫
1.4、國外官網研究綜述
2、文獻查詢查詢匯總工作
2.1、目標產品質量概況（需要考察的質量研究項目）。
2.2、檢測儀器及分析試劑、對照藥、對照品（含量、雜質）的調研準備及購買計劃。 2.3、根據已有的標準及文獻信息設計初步的檢驗方法，并對方法進行初步驗證。篩選出的方法用于小試階段的檢驗。
3、文獻查詢匯總表格
3.1.原料藥
雜質情況
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文獻信息 |
美國藥典 |
歐洲藥典 |
化學名稱 |
結構 |
分類和來源 |
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國內外標準的比較
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檢測項目 |
美國藥典 |
歐洲藥典 |
其他國外藥典 |
國內標準 |
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儲藏條件 |
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外觀 |
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溶解度 |
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熔點 |
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比旋度 |
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Ph酸堿度 |
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水分 |
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干燥失重 |
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熾灼殘渣 |
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重金屬 |
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有關物質 |
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殘留溶劑 |
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含量 |
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維生素限度或細菌內毒素 |
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3.2.制劑
降解產物雜質情況
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文獻信息 |
美國藥典 |
歐洲藥典 |
化學名稱 |
結構 |
分類和來源 |
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國內外標準的比較
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檢測項目 |
美國藥典 |
歐洲藥典 |
其他國外藥典 |
國內標準 |
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外觀 |
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鑒別 |
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常規檢查 |
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有關物質 （降解產物雜質） |
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溶出度 |
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含量 |
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二、方法摸索
2.1方法摸索工作內容及注意事項
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主要工作內容 |
重點關注的問題 |
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1)根據查詢的國內外標準及文獻信息上的有關物質和含量方法，進行分析研究，初步進行選擇優化。 2)對擬采用的分析方法進行初步驗證,建立有關物質和含量測定的初步方法,用于小試工藝樣品檢驗用。 |
1、方法選擇與優化，主要針對有關物質檢查中，保證各雜質能得到有效的分離。 2、方法進行初步的驗證,主要關注專屬性。 |
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3)對照藥雜質譜和限度的分析 |
關注雜質個數和限度 |
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4)如果為固體制劑,對照藥與制劑有效性有關的指標質量概況。 |
崩解、溶出/釋放等參數。 |
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5)分析是否增加檢測項目 |
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2.2方法摸索具體工作
1.一般檢查項目：根據查詢的國內外標準情況，分析各檢查項指標的差異，選擇最嚴格標準為依據。
2.其他檢查項目：根據不同產品質量特性不一樣，需增加特殊檢查項。如聚合物、同分異構體、抗氧劑等相關檢查項，必要時需考察多種分析方法。
3.有關物質測定：根據查詢的國內外標準及文獻信息的色譜條件，用原料和上市樣品進行分析，篩選優出色譜條件，并對此方法進行初步驗證，主要為專屬性驗證。特別關注延遲的雜質檢出情況，視情況分析是否選擇梯度洗脫。
4.溶出度：用參比制劑初步進行溶出度方法學：
5.含量：不用測定方法分析，用上市品進行研究。
2.3、方法摸索模板
1.有關物質檢測條件確定
方法來源：參考CP2020版中********有關物質測定方法；EP8.0中*********有關物質測定方法。
儀器：
檢測器：
工作站：
色譜柱：
1.1 色譜條件篩選
溶液的配制：
定位對照溶液：用采購的對照品和雜質對照品，各配制成單一的定位對照溶液。
混合對照溶液：將定位對照溶液等體積混合。
供試品溶液：原料和上市品。
破壞性試驗樣品：原料和上市品（適用于無已知雜質的藥物）
測定，用空白溶劑和上述溶液，進行試驗，篩選結果如下
色譜條件篩選
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序號 |
色譜條件 |
結果 |
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1 |
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2 |
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3 |
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結果：通過各色譜條件下，各雜質的分離度來判斷。
注：方法摸索是逐步進行的，先通過混合對照溶液和供試品溶液進行初步篩選，然后再對方法進行優化。
1.2 波長選擇
1)紫外吸收光譜
可用紫外-可見分光光度儀，進行掃描，也可通過DAD檢測器考察。
2.選擇方法的初步驗證
2.1 專屬性
用上市品和原料藥進行?？疾觳煌h境的降解產物，考察未知降解產物能否得到有效分離。
2.2 系統適用性
如果選擇標準有記載系統適用性實驗的方法，按照選用法定標準進行，如果是制劑優先選擇降解產物與主藥進行，配制濃度為雜質為主藥的 1%。
2.3 已知雜質線性
對已知雜質進行線性考察，考察范圍為雜質限度濃度20%～200%或者定量限濃度～200%。
對主藥進行線性考察，考察范圍為自身對照濃度為準，其他參見已知雜質線性范圍制定要求。
樣品選用：已知雜質對照品，主藥對照品。
可接受的標準為：回歸線的相關系數（R）不得小于0.990，Y軸截距應在100％濃度響應值的25％以內，響應因子的相對標準差應不大于10%。
2.4 檢測限與定量限
對定性雜質，可只做檢測限考察。
對定量雜質，可只做檢測限考察。
對主藥，做檢測限考察。
樣品選用：已知雜質對照品，主藥對照品。
2.5 溶液穩定性
在此主要考察對照品溶液的穩定性，考察周期，可以延伸7天，放置條件可為室溫和冷藏2～5℃。
目的：考察對照品溶液的穩定性，是否適用一次配制多次使用，對照品貯備液放置，使用時候進行稀釋，這樣對高成本對照品減少使用量。
3.含量測定方法摸索。
含量測定方法如果與有關物質方法一致，則不用重復試驗。如不一致。則參照有關物質方法摸索內容。
三、質量研究
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工作內容 |
注意事項 |
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系統的方法學驗證 |
1、方法學驗證樣品選用過渡批或者中試樣品，均為處方工藝確定后樣品。 2、對于藥典凡例和附錄收載的常規試驗,不需進行驗證，只做檢測如:溶液的顏色與澄清度、硫化物、硫酸鹽、殘渣、重金屬、PH、崩解時限、脆碎度、重量差異、不容性微粒、可見異物等項目。 3、原料藥常規驗證項目:鑒別、有關物質、殘留溶劑、含量、其他檢測項目:例如:異構體檢查，微生物限度，無菌原料藥的無菌、細菌內毒素/熱原檢查。 4、制劑常規驗證項目:鑒別、有關物質、溶出度/釋放度、含量測定、其他檢測項目:非無菌制劑的微生物限度檢查、無菌制劑的無菌、細菌內毒素檢查。 |
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質量對比研究 |
1、自制品為中試大生產樣品。 2、對比研究的參比制劑盡可能選擇原研產品。 3、對比研究不是按照質量標準檢驗結果的簡單對比,根據<已有國家標準化學藥品研究技術指導原則>的要求,全面評價自制品與市售藥品的質量是否一致或等同。 |
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質量標準草案制定 |
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五、藥學研究工作計劃
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項目 |
內容 |
實施者 |
所需時間 |
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產品信息調研 |
原研產品的知識產權、處方工藝、質量標準、上市情況、原輔料性質等 |
□甲方 √乙方 |
一周 |
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制定試驗方案 |
制定詳細的制劑試驗方案和分析試驗方案；列明相關人員的具體工作內容 |
□甲方 √乙方 |
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前期試驗準備工作 |
參比制劑備案 |
√甲方 □乙方 |
兩個月 |
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參比制劑購買 |
√甲方 □乙方 |
備案成功后 |
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原輔料購買 |
√甲方 □乙方 |
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色譜柱及對照品購買 |
√甲方 □乙方 |
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包材購買 |
√甲方 □乙方 |
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設備及專用備件（如沖模）的訂購 |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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處方前研究 |
原輔料、包材檢驗 |
√甲方 □乙方 |
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原輔料、包材性質研究 |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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第一批參比制劑研究（全檢、溶出曲線等） |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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質量標準初步篩選 |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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處方工藝摸索 1.原輔料相容性 2.處方篩選 |
□甲方 √乙方 |
三個月 |
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第一批參比制劑研究（全檢、溶出曲線等） |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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初步驗證工藝 1.三批小試 2.樣品檢驗 3.15天影響因素試驗（裸片和帶包裝的自制產品，第二批參比制劑同行做對照） |
□甲方 √乙方 |
兩個月 |
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質量標準的初步驗證：系統適用性、專屬性等 |
□甲方 √乙方 |
與工藝篩選的過程同時做 |
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*中試生產及驗證 |
預試小批摸索關鍵工藝參數（N批） |
√甲方 □乙方 |
一至兩個月 |
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關鍵工藝參數確定后試生產（一至六批） |
√甲方 □乙方 |
一至兩個月 |
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中試生產 1.生產三批（中間體控制等） 2.全檢、溶出曲線 |
√甲方 □乙方 |
一個月 |
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工藝驗證及清潔驗證 1.撰寫驗證方案 2.生產三批 3.撰寫驗證報告 4.同時做清潔驗證 |
√甲方 □乙方 |
一個月 |
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質量研究 |
有關物質測定方法的驗證 |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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含量測定方法的驗證 |
□甲方 √乙方 |
半個月 |
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溶出度測定方法的驗證 |
□甲方 √乙方 |
半個月 |
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微生物檢驗方法學的驗證 |
√甲方 □乙方 |
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質量對比研究 1.中試產品與第三批參比制劑溶出曲線的對比研究 2.雜質的對比研究（可與方法學驗證同時做） 3.檢測方法的對比研究（可與方法學驗證同時做） 4.質量標準的制定（結合對比研究結果、穩定性研究結果制定） |
□甲方 √乙方 |
一個月 |
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*穩定性研究 |
影響因素試驗（第三批參比同行做參考） |
√甲方 □乙方 |
一個月 |
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包材相容性試驗 |
√甲方 □乙方 |
與加速試驗穩定性試驗同時做 |
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加速試驗（第三批參比同行做參考） |
√甲方 □乙方 |
六個月 |
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長期試驗（第三批參比同行做參考） |
√甲方 □乙方 |
六個月 |
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資料撰寫、整理 |
藥學研究資料 |
□甲方 √乙方 |
穩定性試驗完成后一個月內 |
以對外合作為例，具體計劃及內容見下表。
帶*的內容注釋：
1.進行該項目研究時，除預試小批摸索關鍵工藝參數（N批）、關鍵工藝參數確定后試生產（一至六批）由乙方作為主體，甲方（藥品生產企業）配合外，其他項目乙方可提供技術指導等相關服務。
2.穩定性研究試驗結果由乙方分析并匯總。
來源：注冊圈
