ICHQ12制定既定條件：

申請人提交一份產品生命周期管理（PLCM）文件，詳細說明了有關既定條件（ECs）、非既定條件（non-ECs）以及批準后變更管理協議（PACMP）的擬定計劃。申請人通過信息請求回復（2024年6月25日）確認："對PLCM文件中所列既定條件的變更將按照法規和指南執行，如PLCM第2節'既定條件的識別'中所述：'將根據適用法規要求，按照EC變更類型及其對產品質量的影響程度向監管機構報告相關變更'"。

根據FDA意見，本申請無需進行PQS評估，因PLCM中列出的所有既定條件都將遵循法規和指南執行。OPQ對EC的評估重點在于申請人是否對擬定的EC具有科學合理性依據，并排除了FDA通常可能視為EC的內容。申請人同意（2024年8月22日）在產品生命周期管理模塊3.2的R-5表中更新既定條件。

PACMP包括將包裝中的片劑數量由每瓶30片改為28片的提案，以與28天給藥周期保持一致。瓶包裝保持不變。申請人計劃提交CBE-0文件用于28片瓶裝配置。申請人的提案合理，變更風險較低。用于調整片劑數量、相關標簽及支持變更數據包的比對方案是可接受的。

解讀：申請人在NDA申請時根據Q12遞交了一份產品生命周期管理文件，定義了EC，即瓶裝片數量，它的修訂，可以遞交CDE-0。該EC的制定和管理文件得到了FDA的同意。ICH Q12指南用于指導產品生命周期管理及EC條件的設定。申請人可參考該指南，根據產品的研發情況及上市后可能的變更情況，設定EC條件，并提交相應的研究數據和方案，與監管方溝通達成一致，可將上市后變更級別進行相應的降級，提高變更執行的時間。

制劑橋接

針對Inavolisib片劑3毫克和9毫克所提出的商業化處方已從多個臨床處方演變而來，申請人進行了細微調整以適應不同劑量強度（b）（4），如圖1所示。引入了薄膜包衣（b）（4），并對擬定商業配方的顏色進行了優化，以獲得足夠的市場認可。

模塊3.2.P.2提供了所有臨床制劑與主要穩定性研究用制劑的定性和定量對比。表4顯示了用于I期臨床、III期臨床、主要穩定性研究及擬上市制劑的配方對比。采用擬定轉速槳法對關鍵臨床批次（配方F08/09和F14/15）進行了溶出度檢測。在制劑橋接研究期間，還使用50rpm的擬定質控方法對代表性關鍵批次進行了檢測。

申請人通過不同pH條件（pH1.1、pH4.5和pH6.8）的體外溶出試驗實現了各臨床研發階段制劑的橋接研究，具體結果見圖12A、B和C。

自早期處方開發階段至II期及主要穩定性研究階段，片劑在pH1.1至pH6.8范圍內均顯示出相似的溶出行為，符合速釋制劑特征。此外，圖13A、B、C分別展示了采用商業檢測方法（USP裝置2（槳法）50轉/分鐘）在0.1N鹽酸介質、pH4.5醋酸鹽緩沖液及pH6.8磷酸鹽緩沖液中對III期批次與主要穩定性批次進行的溶出曲線比較（注：處方F15未在50轉/分鐘條件下測試。因F15與F09處方組成相同，預計其溶出曲線一致）。

在 0.1 N HCl 中，所有制劑均表現出相似的極快速溶出行為，30 分鐘內溶解達（4）（6）在 pH 4.5 醋酸鹽緩沖液和 pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中，所有制劑均呈現相似溶出曲線（f2 > 50）。

結論：申請人通過體外溶出度對比試驗充分橋接了臨床研發階段的制劑變更，證明各制劑間具有相似性（*（4）分鐘內釋放（4）%*）。  

生物藥劑學總體建議：基于提交信息的完整性，從生物藥劑學角度評估，建議批準用于 NDA 219249 的Inavolisib片（3 mg 與 9 mg）的溶出方法：采用 USP 溶出裝置 2（3 mg 規格使用 500 mL 0.1 N HCl，9 mg 規格使用 900 mL 0.1 N HCl），轉速 50 rpm，批放行和穩定性檢測的驗收標準為 Q=30 分鐘內溶出（4）%。

解讀：制劑處方從臨床1期到關鍵臨床，再至注冊穩定性研究，共有四代處方的更新迭代。甚至關鍵臨床到注冊穩定性研究之間，處方都有變更。使用的溶出方法數據表明，四代處方的溶出是一致的，同時也對比了pH4.5和6.8介質條件下的溶出，也是一致的。此時采用的溶出轉速不是50rpm，不同于擬業的商業化溶出轉速。同時對比了關鍵臨床批次與注冊穩定性研究的批次之間的溶出差異，此時采用了擬商業化的溶出方法和pH4.5，6.8的介質，數據表明兩者沒有差異，是可比的，因此臨床研發期間的制劑變更，體外溶出充分的橋接了它們的一致性。