簡介：隨著仿制藥的競爭愈演愈烈，越來越多的藥企迫切需要找到自己新的出路。新藥研發無論是金錢還是時間都耗費頗多，并且風險巨大，此時改良型新藥不失為一個不錯的方向。本文介紹美國的505(b)(2)申報的一般要求，為中國的改良型新藥搖旗吶喊！

 

1505(b)(2)監管途徑介紹

 

505(b)(2)新藥申請(NDA)是美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準藥物的三條途徑之一，是由1984年“哈奇-瓦克斯曼修正案”創建的，部分是為了幫助藥企避免不必要的重復研究。

 

505(b)(2)NDA應包含完整的安全和有效性報告，但允許其批準所需的一些信息，例如關于活性成分的安全和有效性信息，可以來自申請人未進行的研究或不是為申請人做的研究。與505(b)(1)相比，505(b)(2)批準的成本更低，批準的速度更快，同時可以創造新的，獨特的具有巨大商業價值的產品。

 

 

 

 

2什么是具有505(b)(2)潛力的藥物

 

藥企可能希望創造一種新的劑型，其作用更快，或以一種新穎的方式將兩種有效成分結合在一起，或者提供給病人或醫生相比之前產品更好的給藥途徑或者給藥機制。此外，藥企可能發現某個已被批準的藥物有了新的適應癥，或者處方藥和OTC藥之間的轉換。這些新產品通常含有現有已批準藥物中的已知成分，因此公司只需在已批準藥物和新的藥物或新的適應癥之間架起一座橋梁。在歐洲，類似于505(b)(2)途徑的是2001/83/EC號指令第10條的綜合程序。在中國，類似于505(b)(2)途徑的是改良型新藥。

 

505(b)(2)

 

505(b)(2)對于制藥公司和仿制藥公司尤其有價值，因為這些公司希望減輕它們的競爭壓力，同時希望能從免除大多數非臨床研究以及廣泛的安全和有效性測試的開發過程中獲益。

 

由于之前的藥物已被批準，風險相對較低。

 

成本低，研究內容少，發展速度較快。

 

可獲得三年、五年或七年的市場獨占權。

 

啟動

 

（1）識別候選藥物

 

雖然505(b)(2)途徑為藥物提供了一個快速批準的機會，但該途徑是否成功取決于選擇具有市場差異化、低研發風險和高利潤潛力的產品。

 

（2）理想的505(b)(2)候選藥物

 

有新適應癥的藥物

 

改變劑型、劑量、處方、給藥方案或給藥途徑的藥物

 

新組合產品

 

現有藥物的前體藥物

 

某些情況下，含有新活性成分的藥物

 

（3）505(b)(2)的潛在類型包括

 

品牌仿制藥

 

DESI藥物（1938年至1962年進入市場，僅僅依照安全性批準（沒有進行有效性確認）的藥品）

 

前藥

 

孤兒藥

 

給藥裝置組合產品

 

生物仿制藥，即所謂的生物類似物，不適用于505(b)(2)。

 

可行性

 

候選藥物評估

 

對候選藥物進行開發前評估對于為投資者確立產品概念的價值主張和減少代價高昂的錯誤風險至關重要。為了建立能夠證實產品潛在價值的證據，必須考慮以下問題：

 

（1）科學可行性：該產品在科學上有意義么？比如，配方是否穩定和容易制造？生產上是否可以放大？活性成分和非活性成分是否可用并負擔得起？

 

（2）醫學可行性：該產品在醫學上是否有明確的優勢?它是有效的解決了一個問題，還是以一種獨特的方式解決了問題？它是否具有可接受的風險/收益比？是否有證據表明該產品對目標病人群體有吸引力？

 

（3）監管可行性：需要哪些臨床試驗或其它數據才能獲得批準？能否加快研發？能否獲得市場獨占權？對于最終的市場銷售，說明書可以提供哪些獨特的信息？

 

（4）商業可行性：這種產品有可行的市場么？未來競爭或替代的潛力是什么？怎么能確定收回回報？怎么制定最優價格？

 

（5）產品計劃：505(b)(1)申請中從“有前途的分子”進行到“批準的藥物”，是一個漫長、困難、危險和昂貴的過程。一般來說，按照505(b)(1)途徑批準藥物—需要完成新的研究，以確定藥物在某一特定疾病或條件下的安全性和有效性，可能需要申請者15年的時間和數十億美元。由于505(b)(2)產品可以部分依賴FDA關于先前活性成分的安全性和有效性數據，因此在產品規劃階段，505(b)(2)的研究人員就應設法將這些現有數據整合到產品的整體開發戰略中，以減少其規模、范圍、時間表，從而降低成本。

 

除了代表一條更快、更便宜的市場途徑之外，505(b)(2)途徑下批準的產品有時也可以有資格獲得幾種類型的市場獨占權，例如孤兒藥物獨占權(七年)、新的化學實體獨占權(五年)、“其他”獨占權(如果符合某些標準，則“改變”為三年)和兒科獨占權(現有專利/排他權增加六個月)。

 

在條件合適的情況下，通過加速批準和擴大市場獨占權，505(b)(2)是一種具有成本效益和商業吸引力的途徑。

 

IND前

 

IND前會議

 

505(b)(2)如何取得成功？

 

505(b)(2)發起人可能犯的最大錯誤之一就是沒有不成功的IND前會議。

 

505(b)(2)與505(b)(1)差別很大：

 

首先，505(b)(2)與505(b)(1)的申報順序是不同的：505(b)(2)先從IND與FDA的會前會議開始，然后轉向制劑開發(必要時進行非臨床研究)，然后再提交IND文件。

 

第二，IND會議前505(b)(2)產品的目標與505(b)(1)的目標也不同。在IND會前會議上提出505(b)(2)發展戰略，目的是獲得FDA的投入，并與非臨床研究、化學、制造和控制(CMC)戰略以及臨床研究計劃取得一致，以盡量減少需要開展的新研究數量。對許多公司來說，獲得FDA的投入和成功啟動IND是獲得投資的關鍵步驟。

 

第三所需研究的數量和類型各不相同。由于505(b)(2)允許使用公共數據或FDA先前的發現來代替試驗數據，一些開發項目可能會開展過渡性研究，排除需要進行的非臨床或臨床研究，或兩者兼而有之。

 

最后，研究的時間是不同的。由于505(b)(2)發展計劃在很大程度上依賴于現有的數據，非臨床和臨床研究往往可以同時開始和并行發展，大大縮短了進入市場的總體時間。

 

這些差異加在一起是一項艱巨的多方面挑戰。如果處理不當，505(b)(2)開發的早期步驟可能導致產品開發失敗。另一方面，如果管理得當，這些最初的步驟可能會給公司帶來重要的勝利，包括降低成本、明確獲得批準的途徑以及投資者的直接利益-早期的專家指導至關重要。

 

配方開發

 

化學、制造和控制(CMC)戰略在505(b)(2)提交的文件中至關重要，因為與參考產品相比，其配方、成分和/或活性藥物成分(API)經常發生變化，必須對每一項變化的效果進行評估，以評估對安全性和有效性的任何影響。同時將新的、擬議的制劑與參考藥物的配方進行比較(通過過渡性研究)，解釋變化的理由，并確定新藥是安全、質量穩定和有效的，通常就可以構成505(b)(2)NDA的藥物開發部分的基礎。

 

非臨床

 

由于公共數據可以代替一部分試驗數據，因此許多非臨床研究以及安全性和有效性測試就可以避免。

 

由于505(b)(2)申請者往往知道藥物的安全概況和以前的有效性示范，風險減少，這就促進了投資吸引力。

 

505(b)(2)經常允許并行完成非臨床和臨床研究，從而進一步縮短這一過程。

 

一期臨床研究

 

在某些情況下，505(b)(2)使一期臨床研究能夠簡化為一項研究。這項研究被稱為一期臨床試驗的橋接研究，用于比較自制藥物的人體藥動學特征和參考產品的人體藥動學特征(臨床生物等效性研究)。正確的做法是，一項過渡性研究可以讓公司參考原研藥物獲取相關的安全信息。505(b)(2)產品的一期臨床研究橋接研究的具體類型取決于自制產品的劑量形式和參比產品的性質。

 

二期臨床研究

 

二期臨床研究是505(b)(1)NDAs所要求的，目的是確定該產品的藥動學特征，確保患者的安全，并確定最低有效劑量和最大有效/耐受劑量。相反，某些505(b)(2)研發方案不需要二期臨床研究或三期臨床研究(例如，劑型變化可能僅依賴于第一階段的藥代動力學研究)。

 

三期臨床研究

 

對于標準的505(B)(1)NDA來說，三期臨床研究通常由兩項大型的、控制良好的研究(通常稱為關鍵研究)組成，其中包括數百甚至數千名患者，旨在提供關于該產品安全性和有效性的統計和臨床意義的證據。但是，由于505(b)(2)可以部分依賴現有數據，三期臨床研究研究往往是不必要的。

 

如果505(b)(2)需要進行三期臨床研究研究，例如要求批準已核準的活性成分的前體藥物，則通常只需要進行一項研究，而不是505(b)(1)項所需的兩項一般研究。

 

由于公共文獻或FDA數據庫中現有的信息，505(b)(2)產品臨床試驗可能需要較少的患者。

 

支持505(b)(2)提交的現有數據來源

 

先前FDA接受的數據，作為營銷應用的一部分。

 

公共領域的數據(包括未經FDA批準的適應癥的數據)

 

國外臨床試驗數據。

 

提交NDA

 

NDA的制備和提交的成功在很大程度上取決于在整個開發過程中預先規劃和對FDA期望的認識。為了提高NDA提交的質量、組織和完整性，研發策略必須考慮FDA申報文件要求的詳細知識、既定和公認方法的使用以及精確重點臨床研究的設計。

 

在提交之前，對生物等效性研究和生物分析的審計可以加強向FDA提交數據的準確性，并有助于進一步加快藥物批準和市場推廣。

 

505(b)(1)可能需要十多年時間才能提交NDA，505(b)(2)途徑則可能在30個月內得到FDA的批準。

 

 

第四階段/商業化

 

要使505(B)(2)項投資的回報最大化，關鍵是要制定一項增加新藥銷售能力的計劃。當對產品的可行性進行評估時，應該已經確定了該計劃的基礎，并提出了如下問題：需要什么來確保收益？什么是最優定價？應在此階段進行調查和回答，以確定如何最好地推動醫生的偏好，消費者的要求和銷售。

 

根據505(J)條批準的非專利藥品只能獲得180天的獨占權，但505(b)(2)的藥品卻可能有資格獲得三年、五年或七年的獨占權。