ICH基礎(chǔ)知識(shí)相關(guān)問(wèn)答

A：在撰寫穩(wěn)定性研究資料的時(shí)候，需要對(duì)已有的數(shù)據(jù)做出合理的評(píng)價(jià)，并得出包括復(fù)驗(yàn)期或貨架期在內(nèi)的研究結(jié)論。關(guān)于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)，Q1E總體是如何指導(dǎo)的？

B：Q1E闡述了新分子實(shí)體及其相關(guān)制劑在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)呈報(bào)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)方法；及如何根據(jù)至少三批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定可應(yīng)用于以后在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次樣品的復(fù)驗(yàn)期或貨架期及標(biāo)簽上的貯存條件；并闡述了如何及何時(shí)可以使用外推法，以獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間外的原料藥的復(fù)驗(yàn)期和制劑的貨架期。

A：什么是外推法？

B：外推法是一種根據(jù)已知數(shù)據(jù)來(lái)推斷將來(lái)數(shù)據(jù)的方法。在進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)，有時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)未至擬定復(fù)驗(yàn)期或貨架期末的取樣點(diǎn)，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不完整。這時(shí)常常會(huì)使用“外推法”來(lái)預(yù)測(cè)產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。

A：若穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不完整，如何保證外推法推測(cè)的復(fù)驗(yàn)期或貨架期是合理的？

B：外推法并非一項(xiàng)隨意的活動(dòng)，并不是人們主觀希望現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持多長(zhǎng)的復(fù)驗(yàn)期或貨架期就可以定多長(zhǎng)，也并非只能把復(fù)驗(yàn)期或貨架期定在已有完整穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的時(shí)間點(diǎn)。對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推的合理性取決于對(duì)變化模式的了解程度、數(shù)學(xué)模型的擬合度和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)。任何外推法應(yīng)保證外推得到的復(fù)驗(yàn)期或貨架期對(duì)未來(lái)放行時(shí)檢驗(yàn)結(jié)果接近放行標(biāo)準(zhǔn)的批次是有效的。由外推法得到的復(fù)驗(yàn)期或貨架期，應(yīng)及時(shí)采用后續(xù)得到的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進(jìn)行驗(yàn)證。

A：具體如何運(yùn)用外推法的規(guī)則進(jìn)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)？

B：對(duì)擬室溫貯藏的原料藥或制劑，當(dāng)加速條件下無(wú)明顯變化時(shí)，可根據(jù)長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定復(fù)驗(yàn)期或貨架期。具體分為兩種情況。

（1）長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示幾乎沒(méi)有變化時(shí)不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可用外推法延長(zhǎng)復(fù)驗(yàn)期或貨架期，但不超過(guò)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的2倍，并不超過(guò)12個(gè)月。

（2）長(zhǎng)期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有變化時(shí)，可運(yùn)用外推法，但外推的程度取決于該指標(biāo)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若長(zhǎng)期數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，且這些支持性數(shù)據(jù)與進(jìn)行初步穩(wěn)定性的批次相比，處方相近，生產(chǎn)規(guī)模較小，包裝容器相似，則建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期可外推至長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的1.5倍，但外推不超過(guò)6個(gè)月。

若長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，且有統(tǒng)計(jì)分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持，則可外推到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的2倍，但不得超過(guò)覆蓋時(shí)間外12個(gè)月。

當(dāng)加速條件下產(chǎn)生明顯變化時(shí)，復(fù)驗(yàn)期或貨架期應(yīng)根據(jù)中間條件和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)定。

（1）中間條件下無(wú)明顯變化可用外推法延長(zhǎng)有效期，外推的程度也是取決于長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，若不能，但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，則不超過(guò)數(shù)據(jù)覆蓋范圍外3個(gè)月；若能，且有統(tǒng)計(jì)分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)，可外推到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的1.5倍，但不得超過(guò)覆蓋時(shí)間外6個(gè)月。

（2）中間條件下發(fā)生明顯變化建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期不應(yīng)超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)間。

A：對(duì)于特殊放置條件下的原料藥和制劑，應(yīng)該如何進(jìn)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)？

B：對(duì)于擬冷藏的原料藥或制劑，若在加速試驗(yàn)條件下未發(fā)生明顯變化，

同貯存于室溫且在加速條件下沒(méi)有明顯變化的原理一樣，外推超出長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。在加速放置條件的第3到第6個(gè)月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期應(yīng)依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)定，不宜外推。如果在加速放置條件試驗(yàn)的前3個(gè)月發(fā)生明顯變化，還應(yīng)討論說(shuō)明在短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或處置過(guò)程中）時(shí)所產(chǎn)生的影響。可用一批原料或制劑進(jìn)行短于3個(gè)月的加速試驗(yàn)，進(jìn)一步支持這一討論。

對(duì)于擬冷凍貯藏的原料藥或制劑，復(fù)驗(yàn)期或貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)定。在缺乏適宜的加速試驗(yàn)條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）下、在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間周期內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，以說(shuō)明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件所產(chǎn)生的影響。

對(duì)于需在低于-20℃貯存的原料藥或制劑，復(fù)驗(yàn)期或貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)定，并個(gè)案評(píng)估。在《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出：目前尚無(wú)針對(duì)冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中）對(duì)其質(zhì)量的影響。對(duì)擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。

A：進(jìn)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)需要用到合適的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，一般運(yùn)用什么統(tǒng)計(jì)方法？

B：首先應(yīng)明確：一旦采用一種統(tǒng)計(jì)分析方法評(píng)價(jià)隨時(shí)間變化或變異的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則應(yīng)采用相同的統(tǒng)計(jì)方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證或延長(zhǎng)已批準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。

可以運(yùn)用回歸分析評(píng)價(jià)定量指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復(fù)驗(yàn)期或貨架期。定量指標(biāo)與時(shí)間之間的關(guān)系決定了數(shù)據(jù)是否需進(jìn)行轉(zhuǎn)換以進(jìn)行線性回歸分析。

一般這種關(guān)系可用算術(shù)或?qū)?shù)坐標(biāo)中的線性或非線性函數(shù)來(lái)表示。有時(shí)非線性回歸能更好反映其真實(shí)關(guān)系。對(duì)于評(píng)估復(fù)驗(yàn)期或貨架期的一個(gè)合適的方法是：通過(guò)確定某一定量指標(biāo)（如含量、降解產(chǎn)物）平均值的95%置信限與建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的第一時(shí)間點(diǎn)來(lái)定。選擇進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)方法，應(yīng)考慮采用的穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案，以便為評(píng)估復(fù)驗(yàn)期或貨架期提供有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。上述方法可用于評(píng)估單批或經(jīng)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析后合并的多批次產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。（摘自中國(guó)醫(yī)藥科技出版社《ICH基礎(chǔ)知識(shí)500問(wèn)》）

參考文獻(xiàn)：

［1］國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則［EB/OL］．（2015.02.05）［2020.05.22］http：//www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=237