在開發(fā)新靶點越來越難、仿制藥競爭越來越激烈的情況下，對于無法承擔原始創(chuàng)新巨大成本的仿制藥企業(yè)來說，改良型新藥正在成為一種具有優(yōu)勢的選擇。

改良型新藥研發(fā)優(yōu)勢

改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進行優(yōu)化且具有明顯臨床優(yōu)勢、境內(nèi)外均未上市的藥物，注冊分類為2類。改良型新藥是對已知活性成分的上市藥品進行優(yōu)化，被改良藥品的結(jié)合靶點、作用機制、藥效學數(shù)據(jù)、藥動學數(shù)據(jù)、有效性證據(jù)和安全性特征均較為明確。

改良型新藥的臨床研發(fā)應(yīng)立足于明確的臨床需求，如現(xiàn)有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優(yōu)化等；開展必要的臨床試驗，對臨床優(yōu)勢進行概念驗證，并進行最終確證。

目前，國內(nèi)的2類新藥研發(fā)處于起步階段，市場上涉足的企業(yè)不多且較為分散。與美國類似，我國主要聚焦2類新藥的企業(yè)可分為兩類：一類為具有一定規(guī)模的創(chuàng)新藥企業(yè)，以綠葉制藥、科倫藥業(yè)為代表；另一類為新型藥物DDS（給藥系統(tǒng)）平臺公司，以越洋醫(yī)藥、科信必成醫(yī)藥等為代表。

截至2021年3月底，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）一共公布了787個2類化學藥改良型新藥受理號，其中2.4類（新適應(yīng)癥）受理號最多，占比近60%；其次是2.2類（新劑型）；2.1類（改晶型）和2.3類（新復方制劑）相對較少（見圖1）。

改良型新藥與仿制藥相比，無論在結(jié)構(gòu)改良、劑型改良、新復方制劑或者新適應(yīng)癥方面，都有一定的技術(shù)或?qū)＠趬荆坏歉牧夹托滤幭噍^仿制藥有3至4年的監(jiān)測期，生命周期明顯拉長，回報率也顯著提升，因此，近幾年在國內(nèi)的發(fā)展進程逐步加快。

近10年來，美國通過505(b)(2)申請獲批的藥品快速增加，2019年申請獲批的產(chǎn)品達64個（見圖2）。通過505(b)(2)途徑申報的新藥漸成研發(fā)主流，改良型新藥已成為新藥研發(fā)的重要方向。

釋藥系統(tǒng)的創(chuàng)新離不開制劑技術(shù)、藥用輔料、給藥裝置、制劑設(shè)備、檢測設(shè)備和包裝材料的創(chuàng)新，涉及多個學科。我國除了一些追蹤式創(chuàng)新外（例如冷凍干燥型口崩片），在制劑技術(shù)創(chuàng)新方面還有待加強。

基于我國與國際制劑研發(fā)水平的差距，近些年來，我國重點加強了對滲透泵、微孔膜、長效緩釋、靶向、定時脈沖等國際先進劑型及相關(guān)輔料的研究。1995年，我國藥物制劑國家工程研究中心創(chuàng)建，率先在國內(nèi)建立了多個新型制劑技術(shù)平臺，例如激光打孔滲透泵控釋片、緩釋微粒、緩釋混懸劑、生物黏附制劑、經(jīng)皮給藥制劑、長效注射微球、注射用脂質(zhì)體等技術(shù)平臺，并設(shè)計制造了相應(yīng)的設(shè)備和生產(chǎn)線。

改劑型、新適應(yīng)癥成為主流

2.2類改良型新藥主要針對劑型、工藝等進行改進，不改變藥物的藥理活性，主要通過新劑型的優(yōu)勢體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢，因此相對較為簡單，且具有很明確的研發(fā)目標。同時，因為活性成分未改變，很多改進不需要做大規(guī)模臨床試驗，只需要通過BE（生物等效性）試驗證明其藥動學一致。此外，2.2類改良型新藥在研發(fā)成本方面也較有優(yōu)勢，符合我國目前行業(yè)的特點，因此申報數(shù)量呈逐年增多的趨勢。

2.4類改良型新藥是新適應(yīng)癥的申報，從目前申報的藥品種類來分析，主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域。主要原因在于，新的抗腫瘤藥物的適應(yīng)癥只會被有條件批準某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時間越來越長后，發(fā)現(xiàn)該藥物對其他腫瘤也有效，企業(yè)就會再次申報，故出現(xiàn)這樣的局面。

而2.1類和2.3類改良型新藥申報數(shù)量較少，主要是由于目前國內(nèi)藥企普遍規(guī)模偏小，研發(fā)實力不強，只有極少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力；其次這兩類新藥需要做大規(guī)模臨床研究以證明其安全性和有效性，研發(fā)時間長，風險相對較大，一般企業(yè)沒有熱情。