無(wú)菌工藝

無(wú)菌生產(chǎn)(Aseptic Processing) 是指以防止污染為目的，在無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過(guò)除菌過(guò)濾法或無(wú)菌生產(chǎn)工藝，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來(lái)保證無(wú)菌水平。按照去除微生物的時(shí)機(jī)和方法不同，無(wú)菌生產(chǎn)工藝可以分為最終滅菌工藝和非最終滅菌。采用最終滅菌生產(chǎn)工藝一般為大容量注射劑，其灌裝和配制過(guò)程可在非無(wú)菌環(huán)境中生產(chǎn)，在產(chǎn)品灌裝完成后，最終需通過(guò)滅菌措施來(lái)達(dá)到無(wú)菌的要求。而無(wú)菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要，但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。一般是不耐熱且不能成品滅菌的藥品。所以必須強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌操作。

無(wú)菌生產(chǎn)工藝和最終滅菌工藝具有不同的系統(tǒng)要求，不同的除菌方法會(huì)有不同的無(wú)菌保證結(jié)果，這是由于無(wú)菌生產(chǎn)工藝對(duì)環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無(wú)菌操作的因素多而使得無(wú)菌保證水平比終端滅菌工藝低。無(wú)菌工藝就是在潔凈環(huán)境下將各種無(wú)菌組分、產(chǎn)品進(jìn)行配制組合。

目前評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否有效，更多注重?zé)o菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)是否合理，所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，以保證滅菌 (無(wú)菌)工藝的可靠性。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量要求和保證藥品效力的前提下，在生產(chǎn)過(guò)程中要最大限度的防止微生物、各種微粒和熱原污染。對(duì)于注射劑來(lái)說(shuō)，由于它可以快速進(jìn)入血液，更快的發(fā)揮作用，如果產(chǎn)品本身不是菌的，病人的生命就會(huì)受到威脅，因此必須要保證無(wú)菌。

如何達(dá)到無(wú)菌的要求呢？

非最終滅菌工藝是在無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過(guò)無(wú)菌操作法或除菌過(guò)濾法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)致污染的所有可能來(lái)保證無(wú)菌水平。其關(guān)鍵的操作步驟灌裝和密封在極高質(zhì)量的環(huán)境（B級(jí)背景中的A級(jí)）中進(jìn)行。

對(duì)于最終滅菌工藝來(lái)說(shuō)，最終滅菌工藝是在控制各工序生物負(fù)荷的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過(guò)濕熱滅菌等方式除菌。其關(guān)鍵的操作步驟灌裝和密封在高質(zhì)量的環(huán)境（如C級(jí)背影下的A級(jí)）中進(jìn)行；常用加熱法或輻射法對(duì)裝在最終容器中的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌。這些方法成本低，無(wú)菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。

常用“無(wú)菌保證水平”（SAL）來(lái)評(píng)價(jià)無(wú)菌工藝效果，SAL是指產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該數(shù)值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。

無(wú)菌制劑工藝設(shè)計(jì)，無(wú)菌制劑產(chǎn)品釆用何種工藝生產(chǎn)，是由產(chǎn)品特質(zhì)決定的。基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，在產(chǎn)品研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)過(guò)程中積累的對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，最終體現(xiàn)在商品化生產(chǎn)的工藝設(shè)計(jì)之中。

最終滅菌工藝

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品耐熱特性，確定產(chǎn)品能否采用最終滅菌工藝。鑒于最終滅菌工藝的無(wú)菌保障水平遠(yuǎn)高于無(wú)菌生產(chǎn)工藝，法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求注射劑盡可能采用最終滅菌工藝。

上圖是EMA推薦的溶液劑型產(chǎn)品除菌工藝決策樹

從圖中可以看出，過(guò)度殺滅法是首選的滅菌方法，其無(wú)菌保證水平最高。除了產(chǎn)品的耐熱性以外，產(chǎn)品的其他特性，如是否具有毒性、致敏性、能否促進(jìn)微生物的生長(zhǎng)等，也應(yīng)該充分考慮。每種特性都對(duì)無(wú)菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)有著重大影響。此外產(chǎn)品的劑型和包裝形式也會(huì)對(duì)工藝設(shè)計(jì)產(chǎn)生較大的影響。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，隨著現(xiàn)代制藥行業(yè)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的發(fā)展，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估被廣泛應(yīng)用在制藥行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域和各個(gè)階段。從工藝設(shè)計(jì)到性能確認(rèn)、持續(xù)的維護(hù)改進(jìn)，從原料藥生產(chǎn)到無(wú)菌制劑，到處都可以看到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用，我們依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別找到產(chǎn)生污染的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和最差條件，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析得出風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的嚴(yán)重性、可能性和可檢測(cè)性，通過(guò)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)定義出優(yōu)先級(jí)別。并制定控制措施以使風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的程度。例如關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域的操作人數(shù)，這是一個(gè)較大的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，如果人數(shù)過(guò)多，會(huì)影響到區(qū)域的粒子數(shù)和潔凈度水平，因此我們?cè)跓o(wú)菌工藝模擬的時(shí)候應(yīng)進(jìn)行最大操作人數(shù)的一個(gè)模擬，通過(guò)驗(yàn)證我們可以得出一個(gè)很安全的操作人數(shù)限值。并在大生產(chǎn)中對(duì)最多的進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域人數(shù)更行一個(gè)規(guī)定。

無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證不是一個(gè)簡(jiǎn)單的檢驗(yàn)過(guò)程，而是根據(jù)GMP原則進(jìn)行的一系列活動(dòng)，用以證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。要保證藥品質(zhì)量，預(yù)防與控制遠(yuǎn)比事后處理更加重要。在藥品生產(chǎn)前，對(duì)藥品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的驗(yàn)證，可以從根本上保證藥品的穩(wěn)定性及有效性等。

“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）是一種系統(tǒng)的研究方法，即產(chǎn)品研發(fā)以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，根據(jù)合理的科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的認(rèn)識(shí)。質(zhì)量保證是建立在設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，而不是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的檢驗(yàn)得出來(lái)的，這個(gè)認(rèn)識(shí)已經(jīng)越來(lái)越被國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)所接受。

無(wú)菌制劑工藝驗(yàn)證是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。全面的工藝驗(yàn)證既包括廠房設(shè)施、公用工程和工藝設(shè)備等“硬件”的確認(rèn)，又包括人員培訓(xùn)、時(shí)限控制、無(wú)菌檢測(cè)等“軟件”的確認(rèn)。其內(nèi)部各系統(tǒng)之間有著科學(xué)、合理的邏輯聯(lián)系。

要進(jìn)行驗(yàn)證工作，就必須按照驗(yàn)證生命周期設(shè)計(jì)出一套完整的驗(yàn)證計(jì)劃。驗(yàn)證活動(dòng)中的很多因素都在不斷發(fā)展變化，也必須不斷地適應(yīng)調(diào)整。如果出現(xiàn)問(wèn)題，要進(jìn)行相應(yīng)的偏差調(diào)查和分析，對(duì)于不存在風(fēng)險(xiǎn)的則放行。反之，則要建立糾正預(yù)防措施，并做好驗(yàn)證。正常生產(chǎn)情況下，若未發(fā)生任何變更，應(yīng)按時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證。